官能團化的α-乙烯基羰基化合物廣泛存在于多種天然產(chǎn)物、高性能材料以及具有生物活性的化合物中（Figure 1），因此發(fā)展新的合成官能團化的α-乙烯基羰基化合物的策略成為合成化學(xué)家們關(guān)注的重中之重。烯醇化物經(jīng)常被用于官能團化的羰基化合物的制備，但利用烯醇化物制備α-乙烯醛的相關(guān)報道還比較少，主要是因為烯醇化物很難與含烯烴的親電試劑反應(yīng)。過渡金屬催化烯醇化物或烯醇等價物的偶聯(lián)反應(yīng)能高效合成α-乙烯基羰基化合物（Scheme 1, a）。Ru和Ni可以催化α-溴酯發(fā)生烯基化反應(yīng)生成α-乙烯基酯（Scheme 1, b）。此外，MacMillan課題組成功開發(fā)了Cu和胺共同催化醛的α-烯基化反應(yīng)，合成單取代的α-乙烯基醛（Scheme1, c）。但這些策略均存在催化體系復(fù)雜、需要強堿性的反應(yīng)條件等問題，這極大地抑制了含多個羰基的α-乙烯基醛的合成。
環(huán)丙烯作為最小的不飽和碳環(huán)，廣泛用于C-H插入反應(yīng)、X-H插入反應(yīng)以及偶聯(lián)反應(yīng)。新加坡南洋理工大學(xué)/南京工業(yè)大學(xué)Teck-Peng Loh和南京工業(yè)大學(xué)姜耀甲團隊基于對烯胺化學(xué)的濃厚興趣，作者設(shè)想環(huán)丙烯開環(huán)得到乙烯基卡賓類化合物，其可與烯胺酮反應(yīng)生成氨基環(huán)丙烷中間體，該中間體在催化劑作用下可發(fā)生選擇性C-C鍵斷裂，生成乙烯基羰基化合物。而雙鍵的的立體選擇性可通過改變烯胺酮的氨基保護基團來控制。因此，在溫和的反應(yīng)條件下，新加坡南洋理工大學(xué)/南京工業(yè)大學(xué)Teck-Peng Loh教授和南京工業(yè)大學(xué)姜耀甲教授團隊利用上述策略實現(xiàn)了官能團化的α-乙烯基醛的高區(qū)域選擇性的合成。相關(guān)研究成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201906213）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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首先，在N2保護條件下，作者以環(huán)丙烯1a和(E)-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮2a'為模板底物，通過對底物、催化劑和溶劑等條件進行篩選，確定最優(yōu)條件為（Table 1）：環(huán)丙烯1a和N-Ts保護的烯胺酮在1.25 mol% Rh2(OAc)4為催化劑，DCE為溶劑，室溫條件下反應(yīng)，能以90%的收率和>99:1的E/Z比得到相應(yīng)產(chǎn)物3aa。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
然后，在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對烯胺酮的底物范圍進行了考察（Table 2）。各種芳基、萘環(huán)和雜環(huán)取代的烯胺酮以及肉桂醛衍生的烯胺酮均能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件，能以中等至優(yōu)秀的對映選擇性和優(yōu)秀的立體選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。同時，各種伯烷基、仲烷基、叔烷基取代以及環(huán)烷基取代的烯胺酮均具有良好的耐受性，能以良好的收率和優(yōu)異對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。但N,N-Me,Ts取代的烯胺酮不能得到相應(yīng)產(chǎn)物。N,N-二甲基取代的烯醇化物在標準條件下可以中等的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物，且烯醇化物取代基的位阻越大，其產(chǎn)物的立體選擇性越高。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者考察了環(huán)丙烯的底物范圍（Table 3）。各種芳基取代、萘基、金剛烷基、芐基、環(huán)己基取代的環(huán)丙烯具有良好的耐受性，均能以中等至良好的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物，但其立體選擇性受取代基影響較大。對于異丙基取代和環(huán)戊烷取代的環(huán)丙烯，反應(yīng)的立體選擇性也有明顯的降低。二苯基取代、環(huán)狀以及非環(huán)狀對稱的環(huán)丙烯也能適應(yīng)反應(yīng)條件，但只能以較低至中等的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者推測可能的機理（Scheme 2）：在Rh催化劑作用下，環(huán)丙烯1a發(fā)生開環(huán)反應(yīng)生成的Rh絡(luò)合物-A中間體與烯胺酮2a發(fā)生親核加成反應(yīng)生成兩性離子中間體B。B發(fā)生C-C鍵重排反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)經(jīng)歷中間體C生成中間體D。由于羰基和氨基電性因素的影響，D的C-C鍵會選擇性的斷裂，進而發(fā)生水解和脫氨過程生成產(chǎn)物3aa。其中，中間體D可以分離得到。另一方面，B也可能發(fā)生卡賓加成反應(yīng)經(jīng)歷中間體D生成亞胺離子E，其發(fā)生水解生成烯醇形式的F和產(chǎn)物3aa。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了證明反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進行了克級反應(yīng)和衍生反應(yīng)（Scheme 3）。擴大化反應(yīng)的結(jié)果較好，能以62%的收率得到3na。然后，作者以3na為模板進行了還原反應(yīng)、選擇性氧化反應(yīng)、烯化反應(yīng)以及Paal-Knorr反應(yīng)，均能以良好的收率得到相應(yīng)的衍生產(chǎn)物。同時，3na可與二胺反應(yīng)得到雙吡咯化合物8。3af發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，能以91％的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：新加坡南洋理工大學(xué)/南京工業(yè)大學(xué)Teck-Peng Loh和南京工業(yè)大學(xué)姜耀甲團隊成功開發(fā)了Rh催化的高區(qū)域選擇性合成各種乙烯基醛衍生物的新策略。同時，通過簡單的衍生反應(yīng)，乙烯基醛可轉(zhuǎn)化為其它重要的化合物。
