第一作者：李彥霖
通訊作者：夏紀(jì)寶
通訊單位：中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所
論文DOI：10.1021/jacs.1c03527
文獻主旨 此次研究將醛和甲基炔作為底物，在可見光-鈷氧化還原雙催化條件下，生成E式烯丙醇類產(chǎn)物，如圖1所示。該還原偶聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的區(qū)域選擇性（超過40例表現(xiàn)為>95:5），立體選擇性（>95:5E/Z），對映選擇性（超過35例表現(xiàn)為92- 99% ee）。此外，溫和的反應(yīng)條件，適用于較多底物，官能團相容性較好等優(yōu)點，都使得炔醛還原偶聯(lián)反應(yīng)有很大的改進。 研究背景 近年來，以1,3-二炔、1,3-烯炔或炔烴為底物，H2 、Et3B、硅烷或醇為還原劑，Rh或Ni為催化劑制備烯丙醇類的方法已經(jīng)取得了重大進展。但用簡單的不對稱炔烴獲得高區(qū)域選擇性和高對映選擇性仍然具有很大的挑戰(zhàn)。因此，本項研究所關(guān)注的開發(fā)一種新型高效的區(qū)域選擇性和對映選擇性炔烴-醛還原偶聯(lián)催化體系是非常必要的。該反應(yīng)可避免使用鹵代乙烯或乙烯類有機金屬試劑，而產(chǎn)物烯丙醇是有機合成中用途最廣的合成物之一，也是許多藥物的關(guān)鍵手性骨架。 研究過程 作者提出可見光/鈷協(xié)同催化的炔-醛不對稱還原偶聯(lián)反應(yīng)可能存在兩條反應(yīng)路徑，如圖1所示。Path a：在光氧化還原條件下，用Hantzsch酯 (HE) 氧化低價金屬鈷催化劑，生成金屬氫化物物種，然后，炔烴的氫金屬化生成烯基金屬中間體，醛與烯基金屬中間體選擇性加成，得到產(chǎn)物。Path b：金屬介導(dǎo)的炔烴和醛的氧化環(huán)化，形成一個五元金屬環(huán)。 圖1: 可見光/鈷協(xié)同催化的炔-醛不對稱還原偶聯(lián)反應(yīng) 他們首先研究了苯甲醛 (1) 和1-苯基-1-丙炔 (2) 在可見光氧化還原金屬雙催化作用下的還原偶聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)使用鎳作為催化劑時，和各種配體，都沒有觀察到產(chǎn)物，如圖2中條目1所示。 圖2: 苯甲醛 (1) 和1-苯基-1-丙炔 (2) 在可見光氧化還原金屬雙催化作用下的還原偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)果（鎳/鈷作為催化劑，與多種配體） 接著如圖2中條目2所示，以CoBr2為催化劑，DPPP為配體，4CzIPN為有機光催化劑，Hantzsch酯 (HE) （3）為還原劑，反應(yīng)生成了產(chǎn)率為93%的烯丙醇（4）。然后，采用了各種手性雙膦配體，實現(xiàn)了對映選擇性，如圖2中條目 5-9 所示，可以看出非常高度的對映體過量，但產(chǎn)率較低。圖2證明了制備產(chǎn)物（4）必須具備CoBr2、配體、光催化劑、Hantzsch酯和可見光，缺一不可。 在最佳反應(yīng)條件下，考察了上述還原偶聯(lián)反應(yīng)的通用性。首先研究了炔的范圍，采用不對稱芳基取代內(nèi)炔進行反應(yīng)，獲得了優(yōu)異的區(qū)域選擇性和對映選擇性，但產(chǎn)率不高，產(chǎn)物見圖3中的5-13。從產(chǎn)物5-13的數(shù)據(jù)中可以看出，電子性質(zhì)對對映選擇性的影響很小，供電子基 (Me，OMe)、吸電子基 (CF3) 和芳基環(huán)上的鹵化物(F, Cl) 取代基具有良好的耐受性。又以內(nèi)二烷基炔為底物，獲得烯丙醇產(chǎn)物，詳見圖3中的產(chǎn)物14-19，產(chǎn)率較高，且達到96-99%ee。 圖3: 采用不對稱芳基取代內(nèi)炔進行反應(yīng)，獲得產(chǎn)物5-13；以內(nèi)二烷基炔為底物，獲得產(chǎn)物14-19。（百分?jǐn)?shù)分別為產(chǎn)率，ee） 接下來，探討了醛類偶聯(lián)劑的適用范圍。研究發(fā)現(xiàn)，各種芳香醛是有效的偶聯(lián)組分，具有較高的產(chǎn)率，高區(qū)域選擇性和對映選擇性 (詳見圖4中的產(chǎn)物20-37，>95:5 rr, 92-99% ee)。此外，與烷基醛(包括長鏈癸醛、異丁醛和天然香茅醛)的偶聯(lián)也能生成產(chǎn)物(詳見圖4中的產(chǎn)物38-42)，具有高區(qū)域選擇性 (>95:5 rr)，93:7->95:5 E/Z，較高的對映選擇性 (82-87% ee)。 圖4: 采用不同芳香醛進行反應(yīng)，獲得產(chǎn)物20-37；與烷基醛(包括長鏈癸醛、異丁醛和天然香茅醛)反應(yīng)，獲得產(chǎn)物38-42。（百分?jǐn)?shù)分別為產(chǎn)率，ee） 反應(yīng)機理 首先，自由基捕獲研究表明，添加2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(TEMPO)作為自由基清除劑抑制反應(yīng)，而乙烯-1,1-二?；降募尤氩⒉灰种品磻?yīng)?？紤]到TEMPO可能不僅僅是自由基清除劑，還可能通過其他途徑抑制反應(yīng)，該反應(yīng)可能不涉及自由基中間體的形成。在篩選反應(yīng)條件時檢測了微量苯甲醇和炔半氫化產(chǎn)物。結(jié)果表明，該反應(yīng)在一定程度上可能產(chǎn)生鈷氫化物。未檢測到以（49）為偶聯(lián)組分的還原偶聯(lián)產(chǎn)物，排除了炔作為丙烯前體參與反應(yīng)的可能。分別在D2O，氘化HE d1-3，d2-3，d3-3，d8-THF，氘化炔烴底物d3-2下進行氘?dāng)_流實驗，詳見圖5中的E-J。結(jié)果表明，在HE的1位和4位，氫實現(xiàn)轉(zhuǎn)移，生成了產(chǎn)物的烯基氫，反應(yīng)中可能存在一個中間質(zhì)子。 圖5-A：自由基捕獲研究 B：苯甲醇和炔半氫化產(chǎn)物檢測 C：在相同的催化體系、不含醛的情況下，炔烴（47）實現(xiàn)半氫化 D：以 49 為偶聯(lián)組分反應(yīng) E-J：分別在D2O，氘化HE d1-3，d2-3，d3-3，d8-THF，氘化炔烴底物d3-2下進行氘?dāng)_流實驗 圖6為該文獻所提出的反應(yīng)機理，Path A：將炔與醛在Co(I)中心的軸向Re面配位，然后進行氧化環(huán)化反應(yīng)，得到氧鈷鈷酞環(huán)戊烯中間體INT1。Path B：在光氧化還原條件下，通過HE?+質(zhì)子還原氧化Co(I)物種，使得炔與鈷(III)氫化物氫金屬化，從而使得醛與烯基鈷物種實現(xiàn)加成。 圖6: 反應(yīng)機理 全文總結(jié) 該課題組提出了首個協(xié)同可見光光氧化還原鈷催化的高區(qū)域選擇性和對映選擇性的炔烴和醛對手性烯丙醇在溫和條件下的還原偶聯(lián)，以不對稱內(nèi)二烷基炔烴作為底物獲得了優(yōu)異的區(qū)域選擇性。 作者簡介 夏紀(jì)寶課題組主要研究方向為均相催化、不對稱催化、過渡金屬催化，其中對過渡金屬催化方向主要研究的是新型催化羰基偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展及其在生物活性小分子合成中的應(yīng)用。該文獻近期發(fā)表在JACS上，第一作者為中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所2018級博士研究生李彥霖，二作為該課題組博士研究生張士啟。該項研究工作得到國家自然科學(xué)基金 (21772208，21702212, 21633013)，江蘇省自然科學(xué)基金 (BK20201183)，中國科學(xué)院前沿科學(xué)研究所 (QYZDJSSW-SLH051) 的經(jīng)費資助。 聲明：此文僅代表推文作者個人對文獻的理解，如有不科學(xué)之處，還請各位指正！ 點擊查看原文 https://doi.org/10.1021/jacs.1c03527
