在還原條件下兩種不同碳親電試劑的親電偶聯(lián)反應(yīng)可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的親核試劑和親電試劑之間的偶聯(lián)反應(yīng)，成為構(gòu)建C-C鍵的強(qiáng)有力工具。事實(shí)上，這種類型的轉(zhuǎn)化在過去幾十年已經(jīng)得到了廣泛的研究。在迄今為止報(bào)道的偶聯(lián)反應(yīng)中，有很多是由兩種親電試劑實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)過程。與交叉親電偶聯(lián)中構(gòu)建C(sp2)-C(sp3)鍵、C(sp2)-C(sp)鍵以及C(sp3)-C(sp3)鍵相比，構(gòu)建C(sp2)-C(sp2)鍵更具有挑戰(zhàn)性。主要是因?yàn)閮煞NC(sp2)親電試劑的反應(yīng)性是相似的，所以這兩種親電試劑都能與催化劑發(fā)生氧化加成反應(yīng)。為了實(shí)現(xiàn)選擇性的交叉親電偶聯(lián)且避免形成同種親電試劑間的偶聯(lián)反應(yīng)，常用的方法是使用兩種在電性上或者空間上具有不同反應(yīng)性的親電試劑，還可以通過使用過量的相對活性低的偶聯(lián)部分參與反應(yīng)或者使用不同的活化模式來解決這一問題。
在2015年，Weix課題組報(bào)道了一種新型的鎳/鈀雙催化ArBr和ArOTf的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)策略。在這個反應(yīng)中，ArBr可以選擇性地與鎳催化劑發(fā)生氧化加成，而ArOTf選擇性地與鈀催化劑發(fā)生氧化加成（Scheme 1）。此后，雙催化體系被用于ArOTs/ArOTf與ArCl/ArOTf的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)中。此外，螯合作用協(xié)助是實(shí)現(xiàn)選擇性交叉親電偶聯(lián)的另外一個策略。Zeng課題組最近報(bào)道了一種Cr催化C(sp2)-OMe鍵與C(sp2)-O2CR鍵的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)，其中C(sp2)-OMe鍵就是通過螯合作用的協(xié)助而選擇性地被活化。這種體系也擴(kuò)展到了C(sp2)-NMe2鍵和C(sp2)-O2CR鍵的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)當(dāng)中。Rueping課題組最近報(bào)道了光照條件下鎳催化C(sp2)-F鍵和C(sp2)-Br鍵的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)。Chu課題組也報(bào)道了使用鈀催化劑在可見光條件下進(jìn)行類似轉(zhuǎn)化的反應(yīng)。然而，這些反應(yīng)僅限于反應(yīng)性很強(qiáng)、缺電子的多氟芳烴化合物。由于C(sp2)-F鍵和C(sp2)-Cl鍵都可以和零價鎳中心發(fā)生氧化加成，所以想要實(shí)現(xiàn)C(sp2)-F鍵和C(sp2)-Cl鍵的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。為了解決這一問題，需要發(fā)展出新的選擇性活化化學(xué)鍵的反應(yīng)體系。
（圖片來源：ACS Catal.）
前一段時間，Naoto Chatani課題組報(bào)道了一種通過堿促進(jìn)策略實(shí)現(xiàn)鎳催化的2-氟苯甲酰胺與炔的反應(yīng)，其中2-氟苯甲酰胺鄰位的C-F鍵可以在溫和、無配體的條件下被選擇性地活化。后來證明這種策略也可以被用在C(sp2)-F鍵和C(sp2)-X鍵（X=鹵素或者氧）的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)之中。最近，日本大阪大學(xué)Naoto Chatani課題組報(bào)道了一種鎳催化C(sp2)-F鍵和C(sp2)-Cl鍵的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)的新策略（Scheme 2）。該反應(yīng)以Zn作為還原劑，LiOtBu作為堿，氯化鋰和氯化鋅作為添加劑，展現(xiàn)出了優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性和廣泛的底物范圍。相關(guān)成果發(fā)表在ACS Catal.（ACS Catal., 2021, 11, 4644?4649）上。
（圖片來源：ACS Catal.）
首先，作者以2-氟-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺1a和4-氯甲苯2a作為反應(yīng)底物，在NiCl2的催化下對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化（Table 1）。經(jīng)過一系列的條件篩選，得到的最優(yōu)反應(yīng)條件為：10 mol% NiCl2、12 mol% dtbbpy、1 equiv LiOtBu、3 equiv Zn、2 equiv LiCl、30 mol% ZnCl2、0.5 mL DMA、底物在80 ℃條件下反應(yīng)14 h，以良好的收率得到產(chǎn)物3aa。
（圖片來源：ACS Catal.）
在確定了最優(yōu)條件后，作者對反應(yīng)物1a中的Ar基團(tuán)的范圍進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對取代苯基、芐基和烷基都有很好的兼容性（Scheme 3）。
（圖片來源：ACS Catal.）
緊接著，作者又對1a和2a的底物范圍進(jìn)行了進(jìn)一步地探索。對于反應(yīng)物1a來說，反應(yīng)底物的兼容性很好，帶有供吸電子基團(tuán)的不同底物均能發(fā)生反應(yīng)并且收率良好。另外，對于反應(yīng)物2a來說，底物的兼容性同樣良好（Scheme 4）。
（圖片來源：ACS Catal.）
為了進(jìn)一步了解該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)（Scheme 5）。將1a與1 equiv Ni(cod)2、1 equiv bpy、1 equiv NaH在2 mL THF、80 ℃的反應(yīng)條件下反應(yīng)14 h，隨后作者分離出了鎳絡(luò)合物7，且通過X射線晶體學(xué)證實(shí)了產(chǎn)物7的結(jié)構(gòu)（Scheme 5a）。當(dāng)使用dtbbpy作為配體時，生成了一個類似的絡(luò)合物8，且可以通過1H NMR來表征。因?yàn)榻j(luò)合物8在有機(jī)溶劑中具有良好的溶解性，所以作者又對其進(jìn)行了進(jìn)一步的機(jī)理研究。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下以8為催化劑催化1a進(jìn)行反應(yīng)，得到3aa的收率為68%（Scheme 5b）。在Zn和LiCl存在的情況下，8與2a在DMA溶劑中80 ℃條件下進(jìn)行化學(xué)計(jì)量反應(yīng)，可以得到收率82%的3aa，并伴隨4a和二聚體產(chǎn)物5a的生成（Scheme 5c）。8與PhZnCl的反應(yīng)也得到了收率87%的3ac，該結(jié)果可以表明在此反應(yīng)條件下生成了芳基鋅物種，并且其在催化反應(yīng)過程中起到了親核試劑的作用。
如Table 1所示，加入30 mol%的ZnCl2可以提高產(chǎn)物的收率。為了進(jìn)一步了解ZnCl2的作用，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，該反應(yīng)存在一個誘導(dǎo)期。在反應(yīng)開始后的前兩個小時，由于反應(yīng)體系中無ZnCl2，因此反應(yīng)是不發(fā)生的。只有在出現(xiàn)ZnCl2后反應(yīng)才被啟動。當(dāng)反應(yīng)中加入30 mol% ZnCl2時，反應(yīng)的誘導(dǎo)期縮短為三十分鐘。因此實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ZnCl2的添加加速了ArZnCl的生成。
（圖片來源：ACS Catal.）
最后，作者對此反應(yīng)提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 6）。首先堿LiOtBu拔除1中NH上的質(zhì)子得到一個陰離子中間體A，然后A與零價鎳配位得到鎳絡(luò)合物B，該絡(luò)合物可以進(jìn)一步發(fā)生氧化加成反應(yīng)，得到一個鎳環(huán)中間體C。C與ArZnCl之間進(jìn)行轉(zhuǎn)金屬交換生成中間體D，隨后D進(jìn)行還原消除得到E并再生零價鎳物種。而E可以通過質(zhì)子化過程得到最終產(chǎn)物3。ArCl和零價鎳發(fā)生氧化加成，接著通過B、C兩個循環(huán)被鋅還原并與ZnCl2進(jìn)行轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)。在反應(yīng)過程中ZnCl2不斷生成，并且添加額外的ZnCl2可以加速ArZnCl的產(chǎn)生。此外，LiCl的加入也可以加速交叉偶聯(lián)反應(yīng)中二價鎳還原至零價鎳的過程。由于C-F鍵和C-Cl鍵都可以和鎳催化劑發(fā)生氧化加成，如果B循環(huán)比A循環(huán)快的話，那么生成Ar-Ar的路線才是最主要的，目標(biāo)產(chǎn)物3的收率就會很低。這主要是因?yàn)樵诖诉^程中中間體C沒有機(jī)會與ArZnCl進(jìn)行反應(yīng)。事實(shí)上，當(dāng)一個芳基溴化物或者碘化物代替芳基氯化物進(jìn)行反應(yīng)時，質(zhì)子化產(chǎn)物4為主要產(chǎn)物。在這種情況下，芳基碘化物或溴化物的氧化加成要比中間體C的生成要快。同樣，如果循環(huán)A比循環(huán)B、C快的話，C質(zhì)子化后形成4會成為一條優(yōu)勢路線，因?yàn)橹挥幸恍〔糠諥rZnCl是由循環(huán)B、C產(chǎn)生的。
另一種反應(yīng)機(jī)理涉及到配合物C與Zn和LiCl經(jīng)單電子還原得到一價鎳環(huán)中間體F，接著其與ArCl發(fā)生氧化加成得到中間體G。隨后G通過還原消除得到H并伴隨著一價鎳的再生，而一價鎳又可以被鋅還原成零價鎳物種。為了驗(yàn)證C被鋅還原的可能性，作者考察了二價鎳絡(luò)合物8的還原性（-2.0 V vs Fc+/Fc），這表明利用Zn還原8的可能性不大。
（圖片來源：ACS Catal.）
總結(jié)：日本大阪大學(xué)Naoto Chatani課題組首次報(bào)道了C(sp2)-F鍵和C(sp2)-Cl鍵的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)。雖然有很多報(bào)道曾涉及螯合作用協(xié)助C(sp2)-F鍵活化，但是大多數(shù)都需要高溫條件和多氟化的底物。而作者利用堿促進(jìn)的策略實(shí)現(xiàn)了C(sp2)-F鍵的活化，其可以在溫和條件下有效地進(jìn)行反應(yīng)并展現(xiàn)出更好的效率。反應(yīng)展現(xiàn)出良好的官能團(tuán)兼容性，并且可以應(yīng)用在ArOTs和ArOTf衍生物中的C(sp2)-F鍵和C(sp2)-O鍵的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)中。
