背景介紹
芳基氰化物是藥物、農(nóng)藥、染料和功能材料制造中的關(guān)鍵中間體，此外，氰基在有機合成中可轉(zhuǎn)化為各種官能團，如醛酮、酰胺、酯、雜環(huán)等。因此，開發(fā)方便優(yōu)良的芳基氰化物的合成方法備受關(guān)注。
過去幾十年，已經(jīng)開發(fā)了許多通過金屬氰化物合成芳基氰的方法，例如Rosenmund-Von Braun反應(yīng)，但是這些方法反應(yīng)條件苛刻，要使用危險的金屬氰化物，因此開發(fā)金屬氰化物的替代物是很有價值的。近年來，逐漸開發(fā)了甲酰胺，DMF，乙腈等，以代替金屬氰化物，但是反應(yīng)條件復雜，需要大量的催化劑和配體。2020年，中國科學院蘭州化學物理研究所研究人員在JOC上發(fā)表題為Zn-Catalyzed Cyanation of Aryl Iodides的文章，介紹了利用鋅和甲酰胺的條件制備芳基氰化物，該反應(yīng)操作簡單，成本低，毒性小，適用范圍廣[1]。
反應(yīng)條件優(yōu)化
研究人員以碘苯和甲酰胺為模型試劑，開始探索反應(yīng)條件。單獨使用ZnBr2或Zn(OAc)2時沒有產(chǎn)物生成（Table 1, entries 2、3），添加常規(guī)磷配體PPh3或DPPP，仍然沒有觀察到產(chǎn)物的生成（Table 1, entries 4、5），當使用Xantphos和Nixantphos時，產(chǎn)率明顯提高，且Nixantphos的當量可降低到1% mmol（Table 1, entries 6、7、8）。研究人員以entry 8 為例篩選了溶劑和溫度對該反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)溶劑以NMP為最佳（Table 1, entries 8-12），溫度以140℃為最佳(Table 1, entries 8、13、14)，延長時間至24h可以使產(chǎn)率由45%顯著提高至81%（Table 1, entries 8、15）。
研究人員又在配體方面進行了深入研究，推測催化效力與配體膦和金屬中心的bite angle有關(guān)，在110°時催化效率最佳，可能是因為此角度可以同時容納兩個Zn金屬中心，促進C-I鍵和氰源的雙重激活。
底物拓展
研究人員以Zn(OAc)2、Nixantphos在NMP中140℃反應(yīng)24小時作為最佳反應(yīng)條件。探索了底物的適用范圍，發(fā)現(xiàn)無論是帶有吸電子基團還是給電子基團的碘苯都可以獲得較好的產(chǎn)率，并且對含有易離去基團的結(jié)構(gòu)也有良好的難受性(Table 3, 2a-2l)。碘苯的二取代結(jié)構(gòu)，也有良好的收率（Table 3, 2m-2v），對同屬于鹵素的氯有良好的選擇性（Table 3, 2v）。
反應(yīng)機理
根據(jù)文獻報道和實驗結(jié)果，研究人員提出該反應(yīng)通過雙金屬的協(xié)同過程進行。在反應(yīng)過程中，一個Nixantphos分子與兩個Zn(OAc)2配位，原位生成Zn2-L雙核配合物A。A與甲酰胺和芳基碘化物同時配位，形成中間體B。配位的甲酰胺脫水生成CN-，分子內(nèi)芳香取代形成中間體C，生成產(chǎn)物，并再生Zn2-L催化劑。研究人員指出，CN-和芳基碘化物底物之間具有適當空間距離是形成中間體C的關(guān)鍵，也是催化循環(huán)和成功轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵(Scheme 4)。
小結(jié)
本文報道了一種有效的鋅催化芳基碘化物的氰化反應(yīng)，使用廉價易得的鋅鹽為催化劑，甲酰胺為氰源，該方法為芳基腈的制備提供了一種簡單且經(jīng)濟的替代方法。該反應(yīng)底物適用性良好，可以耐受芳環(huán)上的各類官能團。目前該團隊正在進一步研究擴大底物范圍并進一步闡述這一反應(yīng)的機理。
編者：小成 @藥物化學研發(fā)一部
參考文獻：
[1] Zn-Catalyzed Cyanation of Aryl Iodides J. Org. Chem. 2020, 85, 6471?6477
原文地址：
https://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.0c00269
聲明：本文僅供新藥研發(fā)從業(yè)者學習交流之用，嚴禁用于其他商業(yè)用途；歡迎轉(zhuǎn)載并請注明出處；本文所解析和引用的論文版權(quán)歸出版方所有。
來源：中國藥研
