近日，湘潭大學(xué)楊羅課題組開發(fā)了一種鎳催化的烯烴與甲酰胺的氫氰化反應(yīng)方法，其中甲酰胺作為綠色氰基源、脫水劑、還原劑和溶劑，該成果發(fā)表于近期Green Chem.（DOI: 10.1039/C9GC04275J）。
氰基廣泛存在于許多天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)用化學(xué)品中，是多種官能團(tuán)（如胺、酰胺、醛、脒、酮和羧酸）的通用前體。目前，化學(xué)家們已報道了多種通過不同的氰源將氰基引入有機(jī)化合物的方法；其中，烯烴氫氰化反應(yīng)以易得的烯烴為底物，是一種相對簡潔、原子經(jīng)濟(jì)性的合成方法（Scheme 1a）。當(dāng)前，每年需求量巨大的己二腈由1,3-丁二烯的氫氰化反應(yīng)生產(chǎn)，該工藝需要昂貴的Ni(0)催化劑和過量的氰化氫作為氰源。但是，Ni(0)催化劑對濕氣和氧氣敏感而難以操作，并且氰化氫具有極高的毒性和揮發(fā)性，從而限制了烯烴氫氰化反應(yīng)在復(fù)雜化合物多步合成中的應(yīng)用。因此，需要開發(fā)更簡便的烯烴氫氰化反應(yīng)方法。為了尋找更安全的氰源，Morandi等人報道了一種鎳催化的烯烴與異戊腈（HCN供體）的轉(zhuǎn)移氫氰化反應(yīng)，其中催化劑為對空氣敏感的Ni(COD)2和AlMe2Cl組合（Scheme 1b）；Studer課題組開發(fā)了一種鈀催化的烯烴與1-甲基環(huán)己-2,5-二烯-1-腈（HCN供體）具有反馬氏規(guī)則選擇性的轉(zhuǎn)移氫氰化反應(yīng)（Scheme 1c）。除了含“CN”試劑外，還可以從易得的無毒有機(jī)前體原位合成“CN”。Sukbok Chang課題組率先開發(fā)了由銅或鈀催化劑介導(dǎo)的“氰基組合源”，如二甲基甲酰胺和氨（或銨鹽）組合可以產(chǎn)生“CN”。隨后，成江、余金權(quán)、Sakai和焦寧等人分別報道其他有機(jī)物也可以用作氰基前體包括DMSO、TMEDA、CH3NO2或NaN3。Bhanage課題組報道了鈀催化的芳基碘化物與甲酰胺的酰胺化反應(yīng)，再通過POCl3脫水得到芳基氰化物；然而，該策略限于通過Ar-X（X =鹵素、H和B）-制備相應(yīng)的芳香腈。烯烴氫氰化反應(yīng)具有如下挑戰(zhàn)：1）需要高毒性和揮發(fā)性的氰化氫，常規(guī)實驗室難以操作；雖然可以用丙酮氰醇、Zn(CN)2和TMSCN替代HCN，但風(fēng)險依然很大。2）由于過渡金屬可能被氰基陰離子配位飽和，為了獲得滿意的催化活性，需要對氰化物濃度進(jìn)行仔細(xì)控制。3）需要昂貴且敏感的Ni(0)催化劑。假設(shè)通過Lewis酸催化的甲酰胺脫水生成“CN”，可以滿足前兩個要求，在前期芳基鹵化物的氰化研究中已得到驗證。第三個挑戰(zhàn)也容易實現(xiàn)：由廉價且穩(wěn)定的金屬鹽（如NiII）在合適的還原劑輔助下原位制備活性金屬物質(zhì)（如Ni0-膦配體絡(luò)合物）；劉元紅等人在烯烴和炔烴的氫氰化反應(yīng)中利用Zn0或Mn0作為添加劑還原NiII鹽證明其是成功的策略。近日，湘潭大學(xué)楊羅課題組開發(fā)了一種鎳催化的烯烴與甲酰胺的氫氰化反應(yīng)方法（Scheme 1d），其中甲酰胺作為綠色氰基源、脫水劑、還原劑和溶劑，該成果發(fā)表于近期Green Chem.（DOI: 10.1039/C9GC04275J）。
首先，作者以苯乙烯（1a）為模型底物考察了該氫氰化反應(yīng)策略，并針對NiII預(yù)催化劑、膦配體、還原性添加劑及其用量進(jìn)行了詳細(xì)的優(yōu)化（Table 1），發(fā)現(xiàn)10 mol% Ni(acac)2/15 mol% Xantphos/20 mol% 鋅粉催化組合效果最佳，得到支鏈化產(chǎn)物3a（81%，GC收率，具有馬氏規(guī)則選擇性）。對照實驗表明，NiII預(yù)催化劑對氫氰化反應(yīng)至關(guān)重要；除Ni(acac)2外，還可以用Ni(OAc)2和NiCl2，但收率較低。不同的膦配體對反應(yīng)具有明顯的影響，并發(fā)現(xiàn)配位角為114°的Xantphos與Ni(acac)2催化劑效果最佳。相比之下，鋅粉起補(bǔ)充作用，比其他還原性添加劑（如金屬Mn、Mg或有機(jī)物HCO2H、HCO2NH4）更有效。然而，由于甲酰胺脫水的惰性，需要較高的溫度（150 ℃）才能實現(xiàn)可接受的轉(zhuǎn)化率。此外，在沒有還原性添加劑情況下，該反應(yīng)收率中等（52%），表明甲酰胺可以作為該反應(yīng)的潛在還原劑。
隨后，作者以甲酰胺為綠色氰基源考察了鎳催化的烯烴氫氰化反應(yīng)的普適性（Table 2）。各種烯烴包括單取代和二取代的芳香烯烴以及單取代和二取代的脂肪族烯烴均適合該反應(yīng)。作者還研究了取代基對苯乙烯部分的影響，當(dāng)苯基部分帶有給電子或吸電子取代基時，苯乙烯衍生物可以順利進(jìn)行氫氰化反應(yīng)并以良好的收率得到了預(yù)期的芐腈。對于單取代的芳香烯烴，可以極好的選擇性（>98:2）得到支鏈區(qū)域異構(gòu)體（具有馬氏規(guī)則選擇性），可能是由于形成了η3-芐基鎳中間體。然而，單取代的脂肪族烯烴1i和1j產(chǎn)生直鏈的區(qū)域異構(gòu)體（具有反馬氏規(guī)則選擇性），區(qū)域選擇性的改變可能源于氫氰化反應(yīng)的可逆性質(zhì)，在高溫下產(chǎn)生熱力學(xué)穩(wěn)定的直鏈的異構(gòu)體。對于末端烯烴，其中C=C鍵和苯基被一個以上的亞甲基（CH2）隔開，會發(fā)生鎳催化的烯烴異構(gòu)化反應(yīng)生成相應(yīng)的共軛烯烴，然后進(jìn)行氫氰化反應(yīng)得到氰基連接到芐位的氰化產(chǎn)物。此外，優(yōu)化的反應(yīng)條件還與二取代的芳香和脂肪族烯烴相容，并以中等收率得到相應(yīng)的腈。為了拓展該氫氰化反應(yīng)的合成范圍，并考慮到1,3-丁二烯向己二腈的重要工業(yè)轉(zhuǎn)化，在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者以甲酰胺為綠色氰基源考察了1,3-丁二烯和4-戊烯腈的單氫氰化反應(yīng)反應(yīng)（Scheme 2）。當(dāng)以1,3-丁二烯（1v，溶于甲苯）為底物時，其單氫氰化反應(yīng)反應(yīng)順利進(jìn)行并以82%的收率得到單一產(chǎn)物4-戊烯腈（3v），避免了其他3-戊烯腈或2-甲基丁腈異構(gòu)體的生成，證明了該方法的選擇性優(yōu)異。對于4-戊烯腈再次進(jìn)行氫氰化反應(yīng)生成己二腈，反應(yīng)緩慢并且由于4-戊烯腈部分被還原為戊烯腈導(dǎo)致收率低（4v，28%分離收率），尚有待進(jìn)一步改善。為了研究以甲酰胺為綠色氰基源進(jìn)行氫氰化反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了對照實驗（Scheme 3）。首先，在優(yōu)化條件下，用苦味酸浸漬試紙檢測到了甲酰胺脫水生成的氫氰酸（HCN）；同時，通過核磁碳譜證明從脫水步驟釋放出的水分子能夠水解另一甲酰胺分子生成甲酸銨（Scheme 3a）?？紤]到用Zn(CN)2作為氰基源（NiII/Xantphos催化下）可以在較低溫度（80 ℃）下進(jìn)行，則甲酰胺的脫水可能是氫氰化反應(yīng)的決速步驟。其次，將反應(yīng)時間從24 h縮短至8 h后，烯烴1l的氫氰化反應(yīng)以45%的收率得到預(yù)期產(chǎn)物3l（Scheme 3b），并伴有C=C鍵遷移異構(gòu)化副產(chǎn)物（1l'）。這不僅表明鎳催化的遷移異構(gòu)化比氫氰化反應(yīng)更快，還支持了氫化鎳[Ni-H]中間體的產(chǎn)生。第三，在相同反應(yīng)條件下，酰胺5a不能轉(zhuǎn)化為腈3a（Scheme 3c），該結(jié)果結(jié)合Ni0與HCN氧化加成產(chǎn)生[H-NiII-CN]中間體的高反應(yīng)性，可以排除由C=C鍵先發(fā)生氫酰胺化，酰胺5a并隨后脫水的路徑。基于上述結(jié)果以及金屬氰化物作為氰基源的文獻(xiàn)報道，作者以苯乙烯（1a）的反應(yīng)為例提出了烯烴氫氰化反應(yīng)的可能機(jī)理（Scheme 4）：第一步涉及鎳催化的甲酰胺脫水形成HCN以及甲酰胺水解形成甲酸銨，無論是否有鋅粉的輔助作用，都可以將NiIILn還原生成Ni0Ln (L=配體)；隨后，HCN與Ni0Ln氧化加成生成NiII中間體I，然后與烯烴1a配位、Ni-H復(fù)合物與C=C鍵順式加成產(chǎn)生中間體III；最后，經(jīng)還原消除得到氫氰化反應(yīng)產(chǎn)物3a，同時再生Ni0Ln催化劑。總結(jié)：湘潭大學(xué)楊羅課題組開發(fā)了一種通過甲酰胺原位生成氫氰酸來實現(xiàn)各種烯烴氫氰化反應(yīng)的新方法，其可以實現(xiàn)對芳香烯烴的支鏈選擇性和脂肪族烯烴的線性選擇性。鎳催化的甲酰胺脫水反應(yīng)緩慢可以穩(wěn)定地生成“CN”，為氰化反應(yīng)提供了低濃度的氰化物，從而避免了由于鎳和氰基陰離子之間的配位飽和而導(dǎo)致催化劑失活的可能性。除了作為氰基源外，甲酰胺還充當(dāng)脫水劑、還原劑和共溶劑。此外，該反應(yīng)底物范圍廣泛，使用廉價且穩(wěn)定的鎳鹽作為預(yù)催化劑，安全的氰基來源和簡便的實驗操作，使其適用于實驗室合成脂肪族腈。
