羰基化合物的直接官能團化反應在C-C鍵的形成中是一類重要的反應。其中，羰基化合物的α-芳基化反應得到了極大的發(fā)展，廣泛適用于酮、腈、酯、醛和酰胺等含酸性C-H的親核試劑。
然而，一些簡單易得的化合物，如丙酮的α-官能團化反應卻發(fā)展緩慢。至今為止，只有Pd催化劑可以實現丙酮的α-單芳基化反應（Scheme 1）。從反應的經濟性角度來看，發(fā)展更加廉價的金屬（如金屬Ni）來催化此類反應將會更加具有研究價值。然而，這類反應的發(fā)展也是充滿了挑戰(zhàn)，如Ni催化劑只可以實現取代酮類化合物的α-芳基化反應，Ni催化的丙酮α-芳基化反應仍舊沒有報道。其中的難點主要是由于：1）二價Ni可以轉變?yōu)橐粌rNi，從而使催化劑失活；2）丙酮單芳基化的產物α-H酸性更強，因此不可避免地會發(fā)生雙芳基化反應。最近，法國里昂大學的Abderrahmane Amgoune和Anis Tlili課題組從機理研究的角度出發(fā)，利用Ni/Josiphos體系實現了丙酮的單芳基化反應（Scheme 1）。相關研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202006826）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者采用氯苯與丙酮作為模板底物進行條件優(yōu)化（Table 1）。通過對堿、溶劑、溫度等反應條件的優(yōu)化，作者確定了反應最優(yōu)條件為：Ni(COD)2為金屬鹽、Josiphos L1為配體、CsF為堿、PhCF3為溶劑，反應于120 ℃下反應18 h，最終可以70%的收率得到目標產物，而且并沒有檢測到雙芳基化產物的生成。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定最優(yōu)條件后，作者隨后對芳基氯代物的底物范圍進行了擴展（Table 2）。芳基氯代物的電性對于反應并沒有太大的影響，氰基、氟等基團也能兼容反應條件，吡啶、喹啉、吡咯等雜環(huán)也不會影響反應的進行。一些復雜藥物分子，如Clofibrate與Fenofibrate，也能與丙酮實現單芳基化過程。除了芳基氯代物，作者隨后將反應的底物范圍擴展至苯酚衍生物，其也能以中等到良好的收率得到相應的產物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對反應的機理進行了深入探討（Figure 2）。首先，作者制備了L1-Ni復合物I，并進行了表征。隨后，針對這個復合物，作者對其反應性進行了研究，發(fā)現其具有良好的催化活性。同時作者發(fā)現，復合物I是一種相對穩(wěn)定的結構，可能是Josiphos L1對此復合物具有良好的穩(wěn)定能力。另外，作者發(fā)現復合物I與氯代物氧化加成之后生成的二價Ni也具有良好的催化活性，可進一步提升反應的實用性。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
針對反應可以實現丙酮的單芳基化過程，作者認為是由于Josiphos L1的位阻較大，阻止了單芳基化產物的進一步芳基化過程。
小結：Abderrahmane Amgoune和Anis Tlili課題組實現了Ni催化的丙酮的α-單芳基化過程。其中，選擇Josiphos是反應成功的關鍵，不僅可以穩(wěn)定催化劑，還可以實現單芳基化的選擇性控制。此外，反應具有良好的官能團耐受性。通過機理研究，作者認為反應經Ni(0)/Ni(II)催化循環(huán)進行。
