今天給大家介紹的文章是最近發(fā)表在Macromolecules上的Enamine Organocatalysts for the Thiol-Michael Addition Reaction and Cross-Linking Polymerizations，通訊作者是Christopher N. Bowman教授。
巰基-邁克爾“點擊”反應(yīng)是一類被廣泛應(yīng)用于材料化學(xué)中的表面修飾、黏合、高分子耦合等多個領(lǐng)域的高效反應(yīng)。前人的研究表明，巰基-邁克爾加成反應(yīng)的效率及速率受到巰基酸性、催化劑堿性或親核性以及雙鍵親電性等諸多因素的影響。例如，常見的堿催化巰基-邁克爾加成反應(yīng)就易受到堿性條件下二硫鍵的生成等副反應(yīng)的干擾。
為解決這類反應(yīng)中，堿催化劑催化反應(yīng)帶來的問題，前人的研究表明，采用親核性催化劑，以圖1中所示催化機理催化反應(yīng)，能夠有效避免堿催化機理帶來的副反應(yīng)問題。常見的親核催化劑包括三價膦催化劑或胺催化劑。其中，部分三價膦催化劑具有良好的催化性能。但其催化過程產(chǎn)生的副產(chǎn)物具有顯著的細(xì)胞毒性，限制了該類催化劑的發(fā)展，也不符合可持續(xù)發(fā)展的原則。
圖1. 親核性催化劑催化巰基-邁克爾加成反應(yīng)的機理示意簡圖
本文中作者介紹了以烯胺為親核催化劑催化的巰基-邁克爾加成反應(yīng)的可行性（圖2），比較了不同結(jié)構(gòu)催化劑對反應(yīng)的影響，并對該方法在高分子交聯(lián)體系中的應(yīng)用進(jìn)行了初步嘗試。
圖2. 巰基-邁克爾加成反應(yīng)中的烯胺催化循環(huán)示意圖
具體實驗過程中，作者首先采用巰基丙酸丁酯（BMP）與丙烯酸正己酯（HA）為反應(yīng)的小分子模型，利用不同結(jié)構(gòu)的烯胺進(jìn)行催化劑結(jié)構(gòu)的篩選（圖3）。結(jié)果表明，相比具有部分類似結(jié)構(gòu)的四氫吡咯與嗎啉，烯胺具有顯著更強的催化效力，其應(yīng)用顯著提高了反應(yīng)的速率與轉(zhuǎn)化率（圖4）。若將烯胺結(jié)構(gòu)視為胺與酮反應(yīng)的產(chǎn)物，前人研究表明，環(huán)酮的環(huán)大小顯著影響了產(chǎn)物烯胺的親核性。其他影響因素包括生成胺正離子中間體的鍵角等。作者的結(jié)果也表明，相對烯胺3、5，催化劑2、4、6具有更強的親核性（圖5）。考慮到巰基的pKa~11，而烯胺的pKa僅為~9，作者在此進(jìn)一步確認(rèn)反應(yīng)催化主要通過親核機理進(jìn)行。
圖3. 小分子模型反應(yīng)篩選示意圖
圖4. 烯胺（相比不加入催化劑，以及加入四氫吡咯或嗎啉）催化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率曲線
圖5. 模型小分子烯胺親核性與堿性，及對應(yīng)催化效率圖
隨后，作者將模型小分子烯胺對應(yīng)的二級胺與2-（2-硝基苯基）氯甲酸丙酯（NPPOCl）反應(yīng)，引入光敏基團(tuán)，得到一系列光致堿，即NPPOC-二級胺，以期在光照條件下釋放出二級胺，在體系中與環(huán)酮原位生成烯胺，催化加成反應(yīng)，從而應(yīng)用于之后的光交聯(lián)實驗。
在該方面的研究中，作者首先將NPPOC-二級胺+環(huán)酮的原位光敏催化體系應(yīng)用于小分子模型反應(yīng)中，并采用與前文類似的方法分析反應(yīng)速率。可知，原位催化體系中依舊顯示烯胺的催化效果優(yōu)于二級胺體系，且環(huán)戊酮對應(yīng)烯胺催化效果優(yōu)于環(huán)己酮體系（圖6a）。另外，在DPPOC-二乙胺對應(yīng)的的體系中，作者觀察到，相比二級胺催化體系，烯胺催化體系中加成反應(yīng)存在明顯的誘導(dǎo)期（圖6b）。作者對這一系列反應(yīng)現(xiàn)象做出解釋，認(rèn)為這是因為“光照釋放二級胺-與環(huán)酮反應(yīng)生成烯胺”過程快于巰基-邁克爾加成反應(yīng)，因此光脫保護(hù)的二級胺傾向于優(yōu)先于酮反應(yīng)生成烯胺，而非作為堿催化劑直接催化加成反應(yīng)。而在這一過程中，六元環(huán)的穩(wěn)定性降低了其與二級胺的反應(yīng)速率，從而降低了催化循環(huán)中烯胺的生成速率，也就影響了加成反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。
圖6. 紅外監(jiān)測不同烯胺催化體系巰基轉(zhuǎn)化率-時間曲線
隨后，作者還對光致烯胺催化體系中光照的影響進(jìn)行了分析，顯示短暫的光照即能開啟催化，但持續(xù)的光照確實能提升催化效率（圖6c），這也與作者對機理的推測相符。
由此，作者將該有機光致催化體系應(yīng)用于高分子網(wǎng)絡(luò)的交聯(lián)中，以四(3-巰基丙酸)季戊四醇酯（PETMP）為多巰基單體，以三羥甲基丙烷三丙烯酸酯（TMPTA）為多烯鍵單體，進(jìn)行進(jìn)行高分子交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的制備。隨著紫外輻照，烯胺催化體系體現(xiàn)出了較普通光致二級胺體系極高的硫醇轉(zhuǎn)化率（圖7）。
圖7. 將催化體系應(yīng)用于高分子交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)合成的硫醇轉(zhuǎn)化率-時間曲線
綜上所述，本文中作者介紹了一類烯胺催化劑，能夠比類似堿催化劑更高效地催化巰基-邁克爾加成反應(yīng)。另外，作者通過光保護(hù)基策略實現(xiàn)了光致烯胺原位生成，并成功將其應(yīng)用于高分子交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的合成。該新型有機催化體系憑借其催化過程的環(huán)境友好特性，有望在巰基-邁克爾加成反應(yīng)相關(guān)的生物材料領(lǐng)域獲得更多應(yīng)用。
作者：ZY 審校：ZZC
DOI: 10.1021/acs.macromol.0c02128
Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.macromol.0c02128
