阻轉(zhuǎn)異構(gòu)（atropisomerism）是立體異構(gòu)中的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象之一，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子、手性催化劑以及手性配體中。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體也稱位阻光活性異構(gòu)體，它是由于圍繞單鍵的旋轉(zhuǎn)受阻礙，一組構(gòu)象異構(gòu)體可以被互相分離，從而形成新的化學(xué)物種。其中最典型的例子就是鄰取代聯(lián)芳基類化合物（圖1a）；此外，在極低的溫度下，正丁烷單鍵的旋轉(zhuǎn)也會導(dǎo)致構(gòu)象狀態(tài)進一步分化為三種構(gòu)象立體異構(gòu)體（圖1b）；以及C(sp2)-C(sp3)軸旋轉(zhuǎn)受阻的天然產(chǎn)物（如 cordypyridones，圖1c）。然而，Michinori ōki開創(chuàng)的含有C(sp2)-C(sp3) 軸的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體有六種不同的立體異構(gòu)體（圖1d），這些立體異構(gòu)體是由單鍵旋轉(zhuǎn)受阻以及其它立體單元的影響產(chǎn)生的。受ōki阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的啟發(fā)，讓人不禁想起分子馬達和具有高價立體中心（high-valent stereocentres）的異構(gòu)體，因此如何立體選擇性地合成這些化合物至關(guān)重要。
近年來，瑞士巴塞爾大學(xué)的Christof Sparr教授一直致力于開發(fā)新的方法來立體選擇性地合成軸手性化合物。例如，催化劑控制的聚酮化合物發(fā)生非經(jīng)典環(huán)化反應(yīng)來合成鄰位四取代的軸手性聯(lián)芳基化合物（Nat. Catal., 2019, 2, 925–930）；中心手性向軸手性的轉(zhuǎn)換策略（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 7136–7139）；催化劑控制多軸體系阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的發(fā)散性合成（ACS Cent. Sci., 2018, 4, 656–660）；立體選擇性芳烴醛縮合策略（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 7261–7264；Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 5458–5461）。在此基礎(chǔ)上，Christof Sparr教授課題組通過銠催化的[2+2+2]環(huán)三聚策略，成功地實現(xiàn)了催化劑控制的旋轉(zhuǎn)受阻的C(sp2)-C(sp3) 軸的六重立體選擇性合成。此外，通過使用不同的配體體系，還能高效、高選擇性地合成六種立體異構(gòu)體中的四種。相關(guān)成果發(fā)表在Nature Catalysis 上。
圖1. 構(gòu)象分析。圖片來源：Nat. Catal.首先，作者以自制的三炔基底物1a為模板底物，探究了銠催化的[2+2+2]環(huán)三聚反應(yīng)（圖2a），結(jié)果顯示rac-SEGPHOS配體能夠成功地構(gòu)建C(sp2)-C(sp3)軸的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體2a，獲得了三對外消旋非對映異構(gòu)體。隨后，他們通過NMR光譜鑒定其比例為1:1.3:1.5，對應(yīng)于六種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的比例分布為13:17:20:20:17:13。值得注意的是，這三對外消旋非對映異構(gòu)體均可以通過薄層色譜分離，其構(gòu)型分別為順疊（synperiplanar，sp）、鄰位交叉（clinal，c）和反疊（antiperiplanar，ap)（相對于鄰位羰基）。隨后，作者使用高效液相色譜法（HPLC）拆分了這三對對映體，并在室溫下觀察到異構(gòu)體在2-16 h內(nèi)的緩慢相互轉(zhuǎn)化，這表明了 (+ap) ? (+c) ? (+sp) ? (?sp) 的平衡轉(zhuǎn)化順序，反之亦然。然而，(+ap) ? (-ap) 異構(gòu)體的直接對映異構(gòu)化并沒有在NMR實驗中檢測到，而其它的觀察結(jié)果均被NMR研究證實，并建立了73-110 kJ mol?1的鍵旋轉(zhuǎn)勢壘（圖2b）。此外，在與有機合成相關(guān)的溫度下，該六步分子體系中圍繞立體對稱軸的旋轉(zhuǎn)速度減慢但沒有被阻止。盡管如此，當(dāng)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體2a中引入羰基時，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體 2b 的六個鍵旋轉(zhuǎn)勢壘均明顯增加（> 110 kJ mol?1），同時也增加了旋轉(zhuǎn)受阻的 C(sp2)–C(sp3)軸的構(gòu)型穩(wěn)定性（圖2c）。
圖2. 六重立體異構(gòu)體的過渡動力學(xué)系統(tǒng)。圖片來源：Nat. Catal.由于產(chǎn)物2b具有相當(dāng)?shù)臉?gòu)型穩(wěn)定性來避免任何干擾性的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)化過程，因此提供了一種通過催化劑控制來解決六重立體異構(gòu)選擇性的方法。為此，作者考察了不同配體（如(Sa)-SEGPHOS（L1）、(Ra)-DM-BINAP (L2)、(Sa)-MonoPhos（L3）、(Sa)-xyl-SDP (L4)）、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對[2+2+2] 環(huán)三聚反應(yīng)的立體控制（圖3）。令人滿意的是，螺環(huán)配體(Sa)-xyl-SDP (L4)能以75%的收率和0:0:7:93:0:0 的立體選擇性得到 (+ap) 構(gòu)型的立體異構(gòu)體（Entry 5）。
圖3. [2+2+2]環(huán)加成控制六重選擇性的篩選。圖片來源：Nat. Catal.在確定最優(yōu)條件后，作者探索了催化劑控制的六重立體選擇性的底物范圍（圖 4a）。首先，他們考察了底物C(sp3)上的不同取代基，并以高收率獲得了相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物 (2b-2h)。有趣的是，N-芳基上不同的取代基對反應(yīng)的對映選擇性有顯著影響。當(dāng)取代基是吸電子基團時，產(chǎn)物的對映選擇性較好（如對溴苯基產(chǎn)物2c的比例為0:0:2:98:0:0）；相反，富電子基團取代的產(chǎn)物則具有較低的對映異構(gòu)體比。隨后，作者研究了C(sp2)組分變化對反應(yīng)性和選擇性的影響（圖4b），結(jié)果顯示甲苯磺酰胺底物（2i-2k）和丙二酸二乙酯底物（2l）都可以獲得良好的收率和選擇性（2i-2k）。值得一提的是，化合物2e的六重立體選擇性除了受C(sp2) -C(sp3)軸上的旋轉(zhuǎn)受阻，還受C-N軸控制，這意味著一個阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體具有兩軸系統(tǒng)，其中六重和兩重立體異構(gòu)性會產(chǎn)生12 種不同的立體異構(gòu)體。盡管如此，作者觀察到C-N鍵阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體之間以2:1的平衡快速相互轉(zhuǎn)化，并通過 NMR 測量確定二者轉(zhuǎn)化的能壘為 70 kJ mol-1 。值得注意的是，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體 2b 在藍色 LED 光照射下能夠發(fā)生di-π-methane重排，以61%的收率和93:7 e.r.值生成semibullvalenes 3b（圖4c）。
圖4. 底物拓展。圖片來源：Nat. Catal.最后，作者嘗試通過催化劑控制來實現(xiàn)立體發(fā)散性合成（圖5a）。如圖5b所示，作者以(Ra)-xyl-SDP(ent-L4)為配體獲得了(-ap)-2b，并且(-ap)-2b與對映體(+ap)-2b具有相同水平的選擇性。有趣的是，當(dāng)使用[Rh(C2H4)2Cl]2和卡賓配體IPr (L5)催化底物1a發(fā)生環(huán)三聚反應(yīng)時，主要得到了非對映異構(gòu)體(±c)-2b。接著，作者篩選了不同的手性N-雜環(huán)卡賓配體，并發(fā)現(xiàn)(R)-Me-NHC L6的效果最好，得到(+c)-2b為主要立體異構(gòu)體。此外，當(dāng)使用叔丁基取代的配體(S)-t-Bu-NHC (L7)時，選擇性顯著提高（0:78:5:12:5:0），并提供(?c)-2b為主要的立體異構(gòu)體(e.r.值：94:6; d.r. 值：83:17)。由于(+ap/?c)-非對映異構(gòu)體是在雙膦 (L4) 或NHC (L7)配體下得到的，而相應(yīng)的(?ap/+c)-異構(gòu)體是在對映體配體的作用下得到的，也就是說，6種可能的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體中有4種是可以用現(xiàn)代催化劑選擇性地獲得。
圖5. 催化劑控制立體發(fā)散性合成。圖片來源：Nat. Catal.總而言之，Christof Sparr教授課題組通過銠催化的[2+2+2]環(huán)三聚策略，成功地實現(xiàn)了催化劑控制的C(sp2)-C(sp3)軸的六重立體選擇性。此外，通過使用不同的配體體系，最終為六種立體異構(gòu)體中的四種提供了高效且選擇性合成的新途徑?？梢灶A(yù)見，催化劑控制的高階立體合成將為功能分子體系的設(shè)計開辟新的途徑，并將在立體選擇性催化領(lǐng)域中得到廣泛的應(yīng)用。Catalyst control over sixfold stereogenicityXingxing Wu, Reto M. Witzig, Rodolphe Beaud, Christian Fischer, Daniel H?ussinger, Christof SparrNat. Catal., 2021, DOI: 10.1038/s41929-021-00615-z
