由于氟原子或氟烷具有調節(jié)候選藥物代謝穩(wěn)定性、親脂性和膜滲透性的特性，含氟有機分子的快速構建受到了廣泛關注。在眾多含氟基團中，二氟甲基（CF2H）作為可能的親脂性氫鍵供體，它是羥基、氨基或硫醇基團的潛在生物等排體，因此科研人員致力于研究含CF2H的先導化合物，并且開發(fā)了多種安裝CF2H基團的高效方法（Fig. 1a）。然而，在這些反應中，CF2H基團通常連接到烯烴的末端，這是由CF2H自由基傾向于加成到空間位阻較小的位點決定的。此外，安裝到烯烴另一位置的基團局限于氫原子或其他簡單官能團（Fig. 1b）。因此，發(fā)展具有互補區(qū)域選擇性的烯烴二氟甲基化反應將為含氟藥物的研發(fā)提供一種新策略。近日，美國辛辛那提大學Liu Wei課題組報道了銅催化烯烴的碳-二氟甲基化反應，該反應可以同時將二氟甲基和復雜的烷基或芳基引入烯烴中，并具有與傳統(tǒng)氟自由基化學相反的區(qū)域選擇性。相關研究成果發(fā)表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-021-23590-2）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
最近，作者相繼報道了銅催化的脫羧、脫氨基和芐基C-H鍵的二氟甲基化反應（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11398; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 16398; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19941）。作者設想Cu/CF2H體系能否經過捕獲自由基中間體與合適的烯烴形成可接力的自由基，進而實現烯烴的雙官能化。隨后Cu-CF2H經捕獲/還原消除接力的自由基完成烯烴的碳-二氟甲基化反應。值得注意的是，盡管已經發(fā)展了經銅催化的自由基接力過程的烯烴雙官能化，但經該策略同時構建兩個Csp3-Csp3鍵的報道仍少見。
為驗證上述猜想，作者以四氫吡喃-4-羧酸酯11作為烷基親電子試劑，苯乙烯作為烯烴偶聯試劑對反應進行研究（Fig. 3）。作者篩選了不同的銅鹽、配體和二氟甲基源，發(fā)現以CuCl作為催化劑，衍生自terpy配體和 (DMPU)2Zn(CF2H)2的(terpy)Zn(CF2H)2作為二氟甲基源，底物在DMSO中于室溫反應，以76%的收率形成產物12（entry 1）。當(DMPU)2Zn(CF2H)2用作二氟甲基源而不添加terpy時，沒有產物生成（entry 4）。對照實驗表明銅催化劑是必需的（entry 12）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
在最優(yōu)反應條件下，作者考察了芳基乙烯的適用范圍（Fig. 4）。（雜）芳環(huán)上連有多種吸電子、給電子官能團的烯烴可以良好的收率得到二氟甲基化產物（12-28）。接著，作者繼續(xù)考察了羧酸酯的普適性。一系列含四-七元環(huán)的仲羧酸酯均順利反應，并以良好到優(yōu)異的收率得到所需的產物（29-45）。此外，直鏈或者環(huán)狀叔羧酸酯（46-51）同樣與該反應兼容。除羧酸酯外，活化的烷基溴化物（52, 53）和烷基吡啶鎓鹽（37）也適用于該催化體系，以良好的收率獲得相應的偶聯產物。為了進一步展示該策略的合成實用性，作者將其應用于藥物和天然產物的后期修飾，并以適中的收率得到相應的二氟甲基化產物（54-57）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
證明了原位生成的烷基自由基可以參與該三組分反應后，作者進一步猜測芳基自由基能否進行該反應，進而實現烯烴的芳基-二氟甲基化反應。作者推斷芳基重氮鹽在活性[CuI-CF2H]物種存在下將發(fā)生均裂形成芳基自由基，然后經Meerwein型芳基化途徑與烯烴反應，接力的自由基被[CuII-CF2H]物種捕獲和還原消除得到所需產物。
經過一系列條件篩選，以[Cu(CH3CN)4]BF作為催化劑、terpy作為配體和 (DMPU)2Zn(CF2H)2作為二氟甲基源，帶有吸電子或給電子基團的（雜）芳基重氮鹽與乙烯基芳烴順利反應得到相應的二氟甲基化產物（58-72），收率良好。鹵素、酯基、酮基等官能團具有良好的耐受性。除了苯乙烯之外，包括丙烯腈和丙烯酸甲酯在內的其他烯烴也可以參與該反應，從而快速合成α-二氟甲基腈和 α-二氟甲基酯（73-82）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
基于機理實驗和DFT計算結果，作者提出一個合理的反應機理（Fig 2）。銅(I)催化劑1與[ZnII-CF2H]試劑經轉金屬化得到活性的[CuI-CF2H]物種。它很容易還原烷基或芳基親電子試劑4形成碳中心自由基5。然后5再與烯烴6經自由基加成產生自由基中間體7。隨后自由基7與[CuII-CF2H]配合物8結合產生CuII中間體9，其經歷還原消除以形成所需的烷基二氟甲烷產物10。該還原消除步驟使CuI催化劑再生，并完成催化循環(huán)。該反應成功的關鍵是碳中心自由基5選擇性地與烯烴加成，而不是直接插入到[CuII-CF2H]物種中。
（圖片來源：Nat. Commun.）
總結：作者利用自由基接力策略實現了銅催化烯烴的碳-二氟甲基化反應。該反應可以向多種乙烯基芳烴和Michael受體中快速引入CF2H基和烷基/芳基。該方法能夠高效地構建復雜的烷基二氟甲烷衍生物，并快速地評估含CF2H基藥物潛在的構效關系。
