Scheme 1. a) Selected natural products and pharmaceuticals containing chiral ethers. b) Umpolung approaches for α-etherification and previous work on organocatalytic asymmetric α-aryloxylations. c) This work: Aminocatalytic enantioselective α-etherification of aldehydes with various oxygen-based nucleophiles.
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
起初，作者設(shè)想以額外的基于氧的親核試劑實(shí)現(xiàn)對外消旋醌醚中間體I的對映選擇性取代（Scheme 2）。作者認(rèn)為可以通過額外加入氧基親核試劑來攔截動態(tài)瓦爾登型循環(huán)從而實(shí)現(xiàn)這一反應(yīng)。但是，在此類反應(yīng)中，氫醌的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性與外加氧親核試劑（特別是酚類）的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性相似，這使得它們之間的分子區(qū)分具有挑戰(zhàn)性。比較有利的是，缺電類型的對苯并氫醌是一種特殊類型的酚類，顯示出非常強(qiáng)的酸性。因此，將對苯二酚醚的親核性與外部親核試劑的親核性仔細(xì)匹配是至關(guān)重要的。
Scheme 2. Interceptinga dynamic Walden-type cycle with a hydroxyl containing nucleophile.
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行了詳細(xì)的優(yōu)化（Table 1）。首先，以烷基醛類化合物1a和對硝基苯酚3a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)條件的考察。結(jié)果顯示，不同取代的苯醌對反應(yīng)的收率和對映選擇性有較大的影響。其中，四氟取代的苯醌可以取得最好的對映選擇性。此外，降低溫度雖然可以增加對映選擇性，但是收率會明顯降低。最后，通過對其它反應(yīng)條件（添加劑、苯醌用量、時間、溫度）的優(yōu)化，可以取得61%的收率和89%的ee值。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者對不同取代的醛類化合物和酚類化合物進(jìn)行了底物適用范圍的考察。不同取代的酚類化合物可以取得中等的收率和較好的對映選擇性。此外，通過反應(yīng)條件的改變，也可以實(shí)現(xiàn)其它醇類化合物的對映選擇性轉(zhuǎn)化（Scheme 3）。最后，作者對手性的產(chǎn)物(R)-4aa進(jìn)行了衍生化的研究。
Scheme 3. Enantioselective α-etherification of aldehydes 1 with hydroxyl-containing nucleophiles 3.
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：J?rgensen課題組以苯醌類化合物與醛類化合物原位生成的對苯二酚醚作為反應(yīng)的中間體，在手性雙胺的催化下，實(shí)現(xiàn)了醛類化合物與外加基于氧的親核試劑的對映選擇性α位醚化。
