（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先以四氫呋喃（1a）和吡唑（2a）的偶聯(lián)反應(yīng)為模型反應(yīng)進行了條件優(yōu)化（Table 1）。在 TBADT（2mol%）存在下，以TBHP為末端氧化劑，1a和 2a在紫外光下激發(fā)16小時。經(jīng)過一系列條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)3當量的 TBHP 可以以極好的收率獲得目標產(chǎn)物3。減少TBHP的用量導致收率降低，其他氧化劑無法得到更好的效果。對照實驗表明，在不加入氧化劑時，無法發(fā)生RPC反應(yīng)，僅生成痕量目標產(chǎn)物3；在沒有光和光催化劑的情況下沒有觀察到產(chǎn)物生成。最后，為了減少所需的反應(yīng)時間并擴大反應(yīng)的應(yīng)用范圍，作者嘗試使用流動化學進行反應(yīng)。最終，使用市售的光化學反應(yīng)器 Vapourtec UV-150，反應(yīng)能夠以81%的分離收率獲得目標產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者嘗試對反應(yīng)進行底物擴展（Scheme 2）。作者首先將1a與不同含氮雜環(huán)進行反應(yīng)。含烷基和芳基的吡唑以中等到優(yōu)秀的收率（4-8，收率44-94% ）生成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。此外，含吸電子取代基，如氯、溴、酯基的吡唑也可以發(fā)生反應(yīng)。硼酸酯在反應(yīng)條件下是耐受的，這為產(chǎn)物的進一步衍生化提供了可能。隨后，作者將該方法擴展至其他氮雜五元芳環(huán)，如咪唑、三氮唑和四氮唑，及各種氮雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)。此外，天然雜環(huán)黃嘌呤和嘌呤也能夠發(fā)生反應(yīng)。作者還成功對合成代謝類固醇康力龍進行了功能化，以34%的收率獲得26。通過延長基準反應(yīng)1a與2a的反應(yīng)時間，作者可以在10 mmol的規(guī)模下以80%的分離收率得到目標產(chǎn)物。
作者隨后研究了氫給體的使用范圍。四氫吡喃和氧雜環(huán)庚烷均實現(xiàn)了有效的α-O碳氫官能化，以良好的收率生成了目標化合物27和28。此外，α-S和 α-N碳氫官能化也可以發(fā)生，其比α-O碳氫活化具有更高的選擇性。非環(huán)體系，如乙醚和叔丁基甲醚也可以用作底物，分別以68%和33%的收率生成35和36。氫給體部分也同樣適用于天然產(chǎn)物和藥物分子，(-)-降龍涎香醚和乙?；砭识舅胤謩e以88%和40%收率實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。最后，硅基保護的二脫氧核糖在該反應(yīng)條件下也可以以令人滿意的收率生成產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者提出來該反應(yīng)的可能機理（Scheme 3）。在吸收紫外光后，TBADT的激發(fā)態(tài)（W*）能夠通過攫氫將反應(yīng)底物中雜原子α位的碳氫鍵斷裂以生成親核的α-氧烷基自由基。該自由基被TBHP氧化以生成穩(wěn)定的氧鎓離子，其隨后被氮雜芳環(huán)親核試劑捕獲生成目標產(chǎn)物。作者根據(jù)Stern-Volmer曲線計算了1a和2a的熒光淬滅速率，有趣的是，四氫呋喃和吡唑能夠以相當?shù)乃俾蚀銣鏦*。然而，考慮到1a過量，作者認為1a是真實的淬滅劑，并且作者通過自由基捕獲實驗驗證了這一想法（Scheme 3b）。隨后，作者通過添加甲醇或叔丁醇嘗試捕獲氧鎓離子中間體，相應(yīng)產(chǎn)物43和44都通過質(zhì)譜和核磁檢測到。該碳氫雜芳基化方法無法擴展到未活化的脂肪族碳氫鍵。作者推測，這可能是因為未活化碳氫鍵生成的自由基很難在該條件下被氧化為碳正離子。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：荷蘭阿姆斯特丹大學的Timothy No?l教授課題組發(fā)展了一種結(jié)合十鎢酸鹽和自由基-極性交叉反應(yīng)的方法以實現(xiàn)碳氫雜芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)適用于多種芳雜環(huán)，兼容多種官能團，并可以用于復雜天然產(chǎn)物和藥物分子的后期修飾。作者通過詳細的機理實驗驗證了反應(yīng)中間體。相信該反應(yīng)能為開發(fā)新型的HAT反應(yīng)提供良好借鑒。
