糖基在多種生物過程中發(fā)揮著重要作用，如細(xì)胞間識(shí)別、蛋白質(zhì)折疊、神經(jīng)生物學(xué)、炎癥和感染等。因此，修飾糖的結(jié)構(gòu)以增強(qiáng)或改變母體分子的生理特性是開發(fā)新型藥物的有效策略。近年來，糖化合物的C-1修飾已取得了巨大進(jìn)展，例如O-糖基化和C-糖基化。然而，利用糖基前體制備C-2官能化的2-脫氧核糖的通用催化策略仍少有報(bào)道。最近，鎳催化的遷移交叉偶聯(lián)（MCC）反應(yīng)已被應(yīng)用于烷基鹵化物的多種遠(yuǎn)程官能化反應(yīng)，如芳基化、烷基化、烯基化、酰基化和羧基化等（Figure 1A）。在此類反應(yīng)中，鎳催化劑通常經(jīng)雙電子β-氫消除/遷移插入過程從活化位點(diǎn)遷移到交叉偶聯(lián)位點(diǎn)（Figure 1B）。相比之下，經(jīng)自由基遷移，如1,2-自旋中心位移（SCS）的鎳催化MCC反應(yīng)并不常見。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
前期，Surzur和Tanner課題組報(bào)道了β-酰氧基烷基自由基經(jīng)1,2-SCS會(huì)發(fā)生酰氧基遷移（J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 7535）。受此啟發(fā)，近日，紐約州立大學(xué)Ming-Yu Ngai課題組和匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組合作報(bào)道了首例鎳催化的自由基MCC反應(yīng)，該反應(yīng)經(jīng)通過1,2-SCS途徑快速制備了一系列新型的2-芳基-2-脫氧核糖化合物（Figure 1C）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c03563）。
起初，作者以α-糖基溴化物1a和苯基硼酸2a為模型底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行研究（Table 1）。在NiBr2·DME、4,4'-二叔丁基-2,2'-聯(lián)吡啶（dtbbpy）、i-PrOH和Cs2CO3的存在下，1a和2a在苯中80 °C下反應(yīng)，以84%的收率得到C-2芳基化2-脫氧葡萄糖苷3a，軸向/橫向的選擇性為3.6:1（entry 1）。去除i-PrOH會(huì)使收率降低，因?yàn)樗梢源龠M(jìn)該偶聯(lián)反應(yīng)的轉(zhuǎn)金屬化（entry 5）?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，NiBr2·DME、Cs2CO3和無氧環(huán)境是反應(yīng)成功的關(guān)鍵（entries 7-10）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者探索了雜（芳）基硼酸的適用范圍（Table 2A）。該反應(yīng)耐受多種帶有取代基（如苯基、甲氧基、二苯氨基、甲基硫醚和酯基）的芳基硼酸，以40-86%的收率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3l，且軸向/橫向選擇性適中。緊接著，作者探究了1-溴糖苷的普適性（Table 2B）。一系列帶有不同保護(hù)基和遷移基團(tuán)的糖衍生物均適用于該反應(yīng)。D-半乳糖苷和L-巖藻糖苷衍生物都是合適的底物，以40?74%的收率得到具有相反立體選擇性的產(chǎn)物（3m、3n、3p）。其他保護(hù)基如硅基、芐基、?；榷季哂辛己玫哪褪苄浴Ｗ髡哌€研究了結(jié)構(gòu)修飾的遷移酯基對(duì)反應(yīng)效率的影響，烷基或（雜）芳基取代的C-2酯可以順利發(fā)生遷移，并以38%-85%的收率生成相應(yīng)的產(chǎn)物3r-3x。為進(jìn)一步證明該反應(yīng)的合成實(shí)用性，作者利用該策略完成了與天然產(chǎn)物和藥物結(jié)合的糖衍生物4a-4f的后期官能化修飾（Table 2C）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于機(jī)理實(shí)驗(yàn)、DFT計(jì)算結(jié)果和以往的文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了一個(gè)合理的催化循環(huán)（Figure 2D）。反應(yīng)首先經(jīng)歷如下步驟：（i）[NiII]Br2預(yù)催化劑與二羥基異丙氧基芳基硼酸酯2′發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化；（ii）所得的[NiII]Ar2配合物經(jīng)還原消除產(chǎn)生二芳基副產(chǎn)物和[Ni0]物種；（iii）[Ni0]與[NiII]Br2的反歧化過程產(chǎn)生活性催化劑[NiI]Br（I）。[NiI]Br與芳基硼酸鹽經(jīng)轉(zhuǎn)金屬化形成[NiI]Ar物種II。配合物II攫取α-糖基溴化物1中的溴原子，產(chǎn)生[NiII](Br)Ar物種和1-糖基自由基III。自由基中間體III直接與[NiII](Br)Ar結(jié)合，然后經(jīng)還原消除以形成C-1芳基化副產(chǎn)物3'。然而，DFT計(jì)算表明，在該反應(yīng)體系下，中間體III更傾向于轉(zhuǎn)化成B2,5船式構(gòu)象IV，然后經(jīng)五元環(huán)狀過渡態(tài)的協(xié)同1,2-酰氧基重排得到脫氧吡喃聚糖-2-基自由基V。DFT計(jì)算表明，[NiII](Br)Ar物種與脫氧吡喃-2-基自由基的加成是立體選擇性決定步驟（s.d.s.）。其中軸向加成比橫向加成更有利，因?yàn)榕cNi配合物的橫向加成會(huì)受到順式C-1乙酰氧基空間位阻的影響。待中間體VI形成后，它會(huì)進(jìn)行還原消除生成所需的C-2芳基化產(chǎn)物3并再生出[NiI]Br催化劑I。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：作者發(fā)展了首例鎳催化的1,2-SCS交叉偶聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建了多種2-芳基-2-脫氧糖苷化合物。該反應(yīng)具有廣泛的底物范圍，并且適用于天然產(chǎn)物和藥物結(jié)合的糖衍生物的后期官能化，可用于制備許多不易合成的C-2芳基化糖苷。初步機(jī)理研究表明反應(yīng)經(jīng)歷了自由基途徑與協(xié)同的酰氧基遷移過程。
