有機(jī)鹵是有機(jī)化學(xué)中最常見(jiàn)的官能團(tuán)之一，其廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥、功能性材料和分子識(shí)別領(lǐng)域當(dāng)中。此外，它也是有機(jī)合成化學(xué)中重要的合成砌塊，可以利用過(guò)渡金屬活化碳鹵鍵、金屬鹵交換或者親核取代等過(guò)程實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。近些年曾有報(bào)道利用釕、鎳、銅催化或者無(wú)過(guò)渡金屬催化條件下實(shí)現(xiàn)了C(sp2)-X鍵（X為鹵素）的構(gòu)建。在過(guò)去的幾十年里，Pd(0)/Pd(II)催化體系因其溫和的反應(yīng)條件和廣闊的底物范圍，成為了一種構(gòu)建C(sp2)-X鍵的有效策略。Hartwig對(duì)芳基-Pd(II)-鹵化合物的還原消除進(jìn)行了系統(tǒng)的化學(xué)計(jì)量研究，為更好地合成芳基鹵化物奠定了基礎(chǔ)。隨后，Buchwald、Sanford和其他課題組進(jìn)一步拓寬了Pd(0)/Pd(II)催化體系來(lái)構(gòu)建碳鹵鍵的方法。
在芳香族鹵化物中，芳香碘化物因其在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中優(yōu)越的反應(yīng)性、在高價(jià)碘化學(xué)中潛在的應(yīng)用性等獨(dú)特的性質(zhì)占據(jù)了很重要的位置。盡管近年來(lái)在過(guò)渡金屬催化構(gòu)建碳鹵鍵領(lǐng)域取得了很大的進(jìn)展，但是探索溫和地構(gòu)建C(sp2)-I鍵的方式依然值得關(guān)注。由于羧酸類(lèi)化合物廉價(jià)易得且廣泛存在于天然產(chǎn)物中，其可以作為合成起始物，通過(guò)脫羰或者脫羧途徑實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成。鑒于羧酸的這些優(yōu)點(diǎn)和芳基碘化物廣泛的合成用途，實(shí)現(xiàn)由芳基羧酸直接合成芳基碘化物具有重要的價(jià)值。從Hunsdiecker反應(yīng)后，近些年利用芳基羧酸的脫羧和脫羰碘化過(guò)程也得到了發(fā)展。然而，目前的反應(yīng)仍存在一些缺陷，例如它們需要對(duì)羧酸進(jìn)行預(yù)活化，并且使用化學(xué)計(jì)量的過(guò)渡金屬或者利用特制的銥光催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)C-I鍵的構(gòu)建。此外，一些報(bào)道的底物范圍受限或者產(chǎn)率不是很高。Larrosa等課題組開(kāi)發(fā)了一種利用磷酸鉀和分子碘在無(wú)過(guò)渡金屬催化的條件下實(shí)現(xiàn)芳基羧酸的碘化過(guò)程。但是其底物范圍大多局限于具有鄰位取代基的富電子底物或者具有若干氟取代基的底物，而簡(jiǎn)單的苯甲酸和對(duì)硝基苯甲酸則完全不能發(fā)生該反應(yīng)。另外，在一些例子中可以觀(guān)察到二碘化產(chǎn)物生成。
2018年，Morandi課題組開(kāi)發(fā)了一種利用復(fù)分解反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)由酰氯到芳基碘化物的轉(zhuǎn)化（Scheme 1a），并提出了在Xantphos配體促進(jìn)下可逆的C-P還原消除可實(shí)現(xiàn)芳基碘化物和芳基酰氯之間的芳基交換反應(yīng)。其中，機(jī)理研究證明，Xantphos作為芳基存儲(chǔ)基團(tuán)單元介導(dǎo)了芳基配體交換而不是鹵化物或羰基的交換。在許多情況下，除了將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯所需的活化步驟之外，還需要過(guò)量的碘化試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)較高的轉(zhuǎn)化率。此外，在反應(yīng)過(guò)程中還生成了化學(xué)計(jì)量的酰氯副產(chǎn)物，為芳基碘化物的純化提供了不便。
受到Pd/Xantphos催化體系能夠促進(jìn)C-I鍵的還原消除的啟發(fā)，作者希望通過(guò)將羧酸原位活化為酰氯的策略，可以實(shí)現(xiàn)由簡(jiǎn)單易得的芳基羧酸和常見(jiàn)的碘源通過(guò)脫羰碘化過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)芳基碘化物的合成（Scheme 1b）。最近，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Bill Morandi課題組報(bào)道了一種鈀催化芳基或烯基羧酸的脫羰碘化反應(yīng)。其利用碘丁烷作為碘源，通過(guò)與原位形成的酰氯發(fā)生脫羰碘化過(guò)程，實(shí)現(xiàn)了多種芳基或烯基碘化物的合成。此外作者還進(jìn)行了初步的機(jī)理研究。相關(guān)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202103269）上。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者利用苯甲酸1a和1-碘丁烷2作為底物，進(jìn)行了條件篩選，最終確定5 mol% Pd2(dba)3、10 mol% Xantphos、1.1 equiv. proton sponge、1.4 equiv. PyCIU，以0.1 M甲苯做溶劑、120 ℃條件下反應(yīng)16 h為最優(yōu)反應(yīng)條件（Table 1）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者利用不同的芳基或烯基羧酸進(jìn)行了底物適應(yīng)性的研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明該反應(yīng)具有很好的底物適應(yīng)性和官能團(tuán)兼容性。值得注意的是，該反應(yīng)能夠?qū)σ恍┖恤然乃幬锓肿庸羌苓M(jìn)行修飾，證明此轉(zhuǎn)化具有較好的應(yīng)用性（Table 2）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了證明該反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。首先作者合成了Pd(Xantphos)與苯甲酰氯的C-Cl發(fā)生氧化加成后的絡(luò)合物4以及Pd(Xantphos)與碘苯的C-I發(fā)生氧化加成的絡(luò)合物5。在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，兩種絡(luò)合物均可以得到產(chǎn)物3a，因此證明這兩種絡(luò)合物可能都參與了催化循環(huán)（Scheme 2a）。隨后作者設(shè)想在發(fā)生氧化加成后，絡(luò)合物4可能會(huì)脫CO。如果這一假設(shè)成立，那么體系中若存在CO將會(huì)抑制此反應(yīng)。因此作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該反應(yīng)中存在脫CO的過(guò)程（Scheme 2b）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者還通過(guò)GC-MS分析觀(guān)察到了1-氯丁烷的存在，隨后又將合成的底物10置于標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，以95%的產(chǎn)率分離出了相應(yīng)的鹵交換產(chǎn)物11，并且沒(méi)有檢測(cè)到烯烴副產(chǎn)物的生成，證明該反應(yīng)不是通過(guò)烷基碘的C-I鍵氧化加成、β-H消除等過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)試劑的活化的（Scheme 3a）。之后作者又利用計(jì)量實(shí)驗(yàn)合成出絡(luò)合物9，并用31P{1H}-NMR以及單晶衍射實(shí)驗(yàn)證明了化合物9的存在（Scheme 3b）。接下來(lái)作者利用控制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物9與萘碘化物可以發(fā)生反應(yīng)，并且以77%的產(chǎn)率得到烷基氯化物11，這證明了膦鹽的氯負(fù)離子是親核取代的試劑。（Scheme 3c）。之后作者又利用化合物12和化合物10進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全轉(zhuǎn)化，證明該親核取代過(guò)程是可行的。另外，利用化合物10和合成的Ar-Pd-Cl絡(luò)合物14發(fā)生反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率只有7%，證明Ar-Pd-Cl中間體與烷基碘化物是不能直接反應(yīng)的（Scheme 3d）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者提出了該反應(yīng)的機(jī)理（Scheme 4）。首先，proton sponge和PyCIU原位活化羧酸后 (Xantphos)Pd(0)氧化加成到C-Cl鍵形成絡(luò)合物I，其隨后釋放CO得到絡(luò)合物I。絡(luò)合物II可以在一定條件下進(jìn)行C-Cl鍵還原消除得到芳基氯化物。然而，在作者的研究實(shí)驗(yàn)中并未觀(guān)察到氯苯的生成，表明絡(luò)合物II化學(xué)選擇性地發(fā)生C-P還原消除得到絡(luò)合物III。目前尚不清楚CO的釋放是發(fā)生在C-P還原消除和親核取代之前還是之后。Arndtsen曾經(jīng)證明CO使Pd中心更缺電子，可以促進(jìn)類(lèi)似的還原消除過(guò)程的發(fā)生，這可能也適用于C-P還原消除的情況。由于氯離子在絡(luò)合物III的外層，因而可以快速地與烷基碘化物發(fā)生親核取代，形成碘離子在外的絡(luò)合物IV。然后這個(gè)絡(luò)合物經(jīng)過(guò)C-P氧化加成形成絡(luò)合物V，隨后進(jìn)行還原消除，得到所需的芳基碘化物，并完成催化循環(huán)。
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總結(jié)：蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Bill Morandi課題組報(bào)道了一種利用廉價(jià)易得的芳基或烯基羧酸與1-碘丁烷的脫羰碘化反應(yīng)。芳基羧酸和一些具有該結(jié)構(gòu)的藥物分子可以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化證明了該過(guò)程具有很好兼容性。此外，傳統(tǒng)碘化方法不能兼容的貧電子的底物，在該過(guò)程中可以順利完成轉(zhuǎn)化得到相應(yīng)的芳基碘化物。該反應(yīng)首次實(shí)現(xiàn)了由C-P還原消除協(xié)助、接著在Pd中心依次進(jìn)行親核取代和氧化加成從而實(shí)現(xiàn)了鹵交換過(guò)程。
