烷基芳基醚在天然產(chǎn)物和藥物中間體結(jié)構(gòu)中廣泛存在，近日，上海有機(jī)所馬大為老師課題組報(bào)道了銅催化合成烷基芳基醚新體系，利用草酸二胺類化合物及叔丁醇金屬鹽作為配體，在溫和條件下，成功的實(shí)現(xiàn)了芳香氯代物、溴代物和碘代物的烷氧基化反應(yīng)，該文章發(fā)表在JACS上，題目為”O(jiān)xalic Diamides and tert-Butoxide: Two Types of Ligands Enabling Practical Access to Alkyl Aryl Ethers via Cu-Catalyzed Coupling Reaction”
傳統(tǒng)的合成方法包括活潑芳香鹵代物的親核取代，Williamson醚合成法，Mistunobu反應(yīng)等，但其在適用范圍及工業(yè)應(yīng)用方面嚴(yán)重受限。
在過去的二十年，過渡金屬催化的芳香鹵代物和醇的偶聯(lián)反應(yīng)合成烷基芳基醚的體系逐漸發(fā)展起來(lái)(見圖一 Previous work)，但都有明顯缺陷，限制了應(yīng)用。
鈀催化體系，適用范圍較好，但是鈀催化劑以及配體價(jià)格昂貴
鎳催化體系，盡管催化劑便宜，但是適用范圍受限，配體昂貴
現(xiàn)有的銅催化體系，活性較差，基本僅限于芳香碘代物
圖一（J. Am. Chem. Soc., Article ASAP, DOI: 10.1021/jacs.8b12142）
基于此，馬大為老師課題組發(fā)展了草酸二胺類化合物及叔丁醇金屬鹽作為配體銅催化合成烷基芳基醚的方法(見圖一 This work)，并對(duì)其反應(yīng)條件、適用性及機(jī)理做了研究。
對(duì)條件篩選，發(fā)現(xiàn)草酸二胺類化合物（L3、L4和L5）及叔丁醇金屬鹽作為配體，芳香溴代物在CuI催化下60oC即可得到很好的收率，不活潑的芳香氯代物在Cu(OAc)2催化下100oC即可得到很好的產(chǎn)率(見圖二)。芳香碘代物甚至在室溫即可完成反應(yīng)。對(duì)底物進(jìn)行拓展，包括，芳香溴代物、芳香氯代物、芳香碘代物、藥物中間體的合成以及糖的衍生物，各類底物均以優(yōu)秀的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
圖二（J. Am. Chem. Soc., Article ASAP, DOI: 10.1021/jacs.8b12142）
作者還對(duì)機(jī)理進(jìn)行了探究，通過巧妙的設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，利用SAESI-MS/MS技術(shù)檢測(cè)到了中間體9的存在（見圖三）。
圖三（J. Am. Chem. Soc., Article ASAP, DOI: 10.1021/jacs.8b12142）
基于對(duì)機(jī)理的探究，作者提出了可能的機(jī)理，銅催化劑與草酸二胺類化合物原位生成銅配體配合物E ，接著與芳香鹵代物發(fā)生氧化加成得到中間體F，再與醇結(jié)合生成中間體G，在堿的作用下得到中間體H，最后發(fā)生還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。
圖四（J. Am. Chem. Soc., Article ASAP, DOI: 10.1021/jacs.8b12142）
結(jié)語(yǔ)：作者開發(fā)了新的配體，有效的擴(kuò)展了銅催化合成烷基芳基醚體系，很大程度上增強(qiáng)了反應(yīng)適用性，使得在簡(jiǎn)單溫和的條件下有效的合成烷基芳基醚化合物。在機(jī)理研究上，作者利用SAESI-MS/MS技術(shù)證明了關(guān)鍵中間體的存在，使對(duì)銅催化過程的機(jī)理有了更深刻的理解。
原文鏈接https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/jacs.8b12142
