導讀：
Spiroxins A、C和D是海洋真菌菌株LL-37H248中的代謝物，具有獨特的多環(huán)骨架和生物活性。近日，西北大學胡向東課題組基于5-取代萘醌的對映選擇性環(huán)氧化、氧化/螺縮酮化串聯(lián)反應、苯酚的鄰位選擇性氯化和肟酯導向的乙酰氧基化反應，實現(xiàn)了(-)-Spiroxins A和C的對映選擇性全合成以及(-)-Spiroxin D的首次全合成。相關研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202105921）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
海洋真菌作為代謝物的豐富來源，具有多種分子骨架和獨特的生物活性。1999年，McDonald等人報道了從真菌菌株LL-37H248中發(fā)現(xiàn)了Spiroxins A-E。其中，Spiroxin A在小鼠異種移植模型中顯示出對人卵巢癌的抗腫瘤活性和對革蘭氏陽性菌的抗菌活性。在結構上，Spiroxins A-E均含有一個由兩個萘醌環(huán)氧化物組成的多環(huán)骨架I，同時具有六或七個立體中心（Figure 1）。Spiroxins A-E的結構差異主要表現(xiàn)在不同的氧化態(tài)和氯化程度。2003年，Imanishi等人首次通過TBAF活化的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應實現(xiàn)了(±)-Spiroxin C的全合成。2017年，Suzuki等人首次實現(xiàn)了(-)-Spiroxin C的對映選擇性全合成。隨后，Suzuki等人還報道了兩個相互競爭的串聯(lián)過程，涉及在光輻射和酸/堿條件下的分子內(nèi)氧化還原反應，并首次完成了Spiroxin A的兩種對映異構體的全合成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
逆合成分析研究（Scheme 1）。與Spiroxin C相比，Spiroxin D中C1位含有羥基（相對構型未知），Spiroxin A多含有一個羥基和氯取代基。因此，作者推測Spiroxin C可能是合成Spiroxins A和D的中間體。對于核心多環(huán)骨架的構建，可通過5的氧化和隨后的螺縮酮化一步實現(xiàn)。對于5的合成，可通過鋰試劑4與手性α,β-環(huán)氧酮3的非對映選擇性加成獲得。3和4都可由市售胡桃醌1進行合成，同時通過對映選擇性環(huán)氧化在2中引入初始手性立體中心，從而使Spiroxins A、C和D以對映選擇性的方式進行合成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
手性環(huán)氧化物2的合成（Table 1）。通過市售的胡桃醌1很容易獲得5-取代萘醌6。然后作者以5-取代萘醌6為底物，對不對稱環(huán)氧化反應中的不對稱相轉移催化條件進行篩選后發(fā)現(xiàn)，當使用C-11反應時，可獲得96%收率的環(huán)氧化物2，ee值為80%（重結晶后ee值高達99%以上）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(-)-Spiroxin C的合成。以手性環(huán)氧化物2為底物，通過對還原條件進行篩選后發(fā)現(xiàn)，當使用(CH3)4NBH(OAc)3時，可獲得優(yōu)異區(qū)域選擇性和非對映選擇性的羥基保護產(chǎn)物3，其絕對構型與(-)-Spiroxins A和C相同。對于溴化物7，可通過胡桃醌1經(jīng)芐基保護、醌還原-二甲基化和溴化三步反應獲得。然后，溴化物7進行鋰化后再與3進行非對映選擇性反應，從而確保在去除芐基和4-甲基芐基后形成5。對于關鍵多環(huán)骨架的構建，作者選擇了氧化/螺縮酮化串聯(lián)的策略，通過對反應體系的篩選（Step g），發(fā)現(xiàn)使用氧化銀和磷酸體系時，可獲得60%收率的螺縮酮化產(chǎn)物8，其中磷酸對于該串聯(lián)反應至關重要。此外，通過去除TBS基團、羥基部分的氧化和隨后的環(huán)氧化，即可實現(xiàn)(-)-Spiroxin C的全合成。
(-)-Spiroxin D的合成。以(-)-Spiroxin C為底物，使用DIBAL-H進行還原，即可獲得54%收率的(-)-Spiroxin D，并具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性和非對映選擇性。
(-)-Spiroxin A的合成。以(-)-Spiroxin C為底物，通過對鄰位選擇性氯化體系的篩選后發(fā)現(xiàn)（Step l），當使用1,3-二氯-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲（DCDMH）時，可獲得73%收率的鄰位氯化產(chǎn)物9。然而，在底部芳環(huán)上選擇性地引入羥基則具有挑戰(zhàn)，而肟酯導向的乙酰氧基化可能是一個可行的方案。首先，通過鄰位氯化產(chǎn)物9制備肟酯10。其次，通過對乙酰氧基化條件的篩選后發(fā)現(xiàn)（Step n），當使用K2S2O8為氧化劑時，可獲得62%收率的產(chǎn)物11。在去除11所有的乙?；碗旷セ鶊F后，即可完成(-)-Spiroxin A的合成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結：西北大學胡向東課題組報道了(-)-Spiroxins A、C和D的不對稱全合成路線，其涉及5-取代萘醌的對映選擇性環(huán)氧化、氧化/螺縮酮化串聯(lián)構建多環(huán)骨架、苯酚衍生物鄰位選擇性氯化、肟酯導向的乙酰氧基化等過程。最終，分別以10、11和14步完成了(-)-Spiroxins C、D和A的合成。
