氮雜環(huán)化合物是多種具有重要生物活性天然化合物和合成藥物的基本骨架。據(jù)美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥物數(shù)據(jù)顯示，60% 的小分子藥物都含有氮雜環(huán)化合物。氮雜環(huán)藥物的活性是由雜環(huán)母核和母核上各位點(diǎn)的取代基團(tuán)協(xié)同作用產(chǎn)生。因此，發(fā)展綠色高效的官能化含氮雜環(huán)化合物的新合成方法備受化學(xué)家們的關(guān)注。

多組份反應(yīng)（MCRs）是指起始原料為三個(gè)或三個(gè)以上在一定的條件下反應(yīng)，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中含有所有原料片斷的反應(yīng)即一鍋煮反應(yīng)。MCRs 具有原子經(jīng)濟(jì)性、步驟經(jīng)濟(jì)性、高效性、高選擇性、操作簡(jiǎn)潔方便等特點(diǎn)，能夠容易地合成常規(guī)方法難以合成的目標(biāo)分子。MCRs 可用于建立大規(guī)模的結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性的化合物庫(kù)，滿足新藥發(fā)現(xiàn)過(guò)程中所需的化合物結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性。發(fā)展新型多組份反應(yīng)不僅是發(fā)展綠色可持續(xù)化學(xué)的要求，也是精細(xì)化工和藥物化學(xué)的要求。

工作一：電化學(xué)三組份合成硒醚化吡唑衍生物

• Electrochemical multicomponent synthesis of 4-selanylpyrazoles under catalyst- and chemical-oxidant-free conditions
  Yan Wu, Jin-Yang Chen, Jing Ning, Xue Jiang, Jie Deng, Yu Deng, Rui Xu and Wei-Min He*（何衛(wèi)民，南華大學(xué)）
  Green Chem., 2021,23, 3950-3954
  http://doi.org/10.1039/D1GC00562F

  

有機(jī)電化學(xué)合成技術(shù)利用電子在“電極/溶液”界面上相互傳遞來(lái)推動(dòng)氧化還原反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了電能與化學(xué)能相互轉(zhuǎn)化和化學(xué)鍵的斷裂與重組，以此代替?zhèn)鹘y(tǒng)的氧化還原劑的作用，避免了傳統(tǒng)有機(jī)反應(yīng)中化學(xué)氧化還原試劑的使用以及由此產(chǎn)生的副產(chǎn)物和環(huán)境污染等問(wèn)題，具有環(huán)境友好、簡(jiǎn)潔高效以及經(jīng)濟(jì)實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)。

近期，南華大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院何衛(wèi)民團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種電催化的三組份一鍋法反應(yīng)。在無(wú)過(guò)渡金屬催化劑、無(wú)化學(xué)氧化劑及添加劑的電化學(xué)條件下，以廉價(jià)易得的芳基肼、乙酰丙酮衍生物和二烴基二硒醚為初始原料，通過(guò)串聯(lián)環(huán)化、氧化脫氫偶聯(lián)一鍋反應(yīng)綠色高效的合成了一系列的4-硒醚化吡唑衍生物（圖 2）。

首先，作者選擇苯肼、乙酰丙酮和二苯基二硒醚為模板底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了探索（圖 3）。經(jīng)過(guò)一系列條件篩選，最終確認(rèn)了最優(yōu)反應(yīng)條件：即 20 mol% 的四氟硼酸鋰為催化劑，乙腈為溶劑、網(wǎng)狀玻璃態(tài)碳電極為陽(yáng)極、鉑片電極為陰極，恒定電流為 6 mA、室溫條件下電解 9 小時(shí)可達(dá)到最佳電解效果，以 96% 的核磁收率得到 4-苯硒醚化吡唑目標(biāo)產(chǎn)物。

在最優(yōu)條件下，作者考察了三組份反應(yīng)的普適性（圖 4）。首先，作者考察了二芳基二硒醚底物，發(fā)現(xiàn)苯環(huán)對(duì)位修飾有各種官能團(tuán)的二芳基二硒醚底物都可以很好的兼容。苯環(huán)上取代基的電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)對(duì)反應(yīng)效率影響較小。此外，二烷基二硒醚也能很好地參與反應(yīng)。接著，作者考察了一系列的芳基肼化合物，都能以優(yōu)秀的收率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。最后作者考察了對(duì)稱和非對(duì)稱的乙酰丙酮衍生物，均能高區(qū)域選擇性、高收率地生成目標(biāo)產(chǎn)物。

作者根據(jù)機(jī)理實(shí)驗(yàn)結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，提出了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)制（圖 5）。首先，二苯基二硒醚（3a）在 RVC 陽(yáng)極表面被氧化成二硒醚自由基陽(yáng)離子（IM1），接著 IM1 分裂成苯硒基自由基和苯硒基陽(yáng)離子。同時(shí)，乙酰丙酮（2a）和苯肼（1a）發(fā)生分子間環(huán)加成反應(yīng)生成吡唑中間體（IM2）, 其再與苯硒基自由基發(fā)生加成反應(yīng)生成苯硒基吡唑自由基中間體（IM3）。中間體 IM3 在 RVC 陽(yáng)極上被氧化成苯硒基吡唑陽(yáng)離子（IM4），其進(jìn)一步發(fā)生脫氫芳構(gòu)化得到更穩(wěn)定的苯硒基吡唑化合物 4aaa. 在鉑陰極表面，苯硒基陽(yáng)離子被還原成二苯基二硒醚，繼續(xù)參與下一反應(yīng)循環(huán)；而氫離子被還原成氫氣副產(chǎn)物。

• Four-component synthesis of 3-aminomethylated imidazoheterocycles in EtOH under catalyst-free, oxidant-free and mild conditions
  Qing-Wen Gui, Bin-Bin Wang, Sha Zhu, Fu-Long Li, Meng-Xue Zhu, Min Yi, Jia-Ling Yu, Zhi-Lin Wu and Wei-Min He*（何衛(wèi)民，南華大學(xué)）
  Green Chem., 2021
  http://doi.org/10.1039/D1GC01017D

  

咪唑并[1,2-α]吡啶是一類重要的多氮稠雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于材料科學(xué)、農(nóng)用藥物和制藥工業(yè)等領(lǐng)域。官能化的咪唑并[1,2-α]吡啶展現(xiàn)出良好的生物活性，如具有抗真菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗驚厥、抗癲癇、抗結(jié)核等多種藥理活性，還可用于治療丙型肝炎與艾滋病毒，并在神經(jīng)學(xué)、病毒學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。

胺甲基是重要的活性官能團(tuán)，相關(guān)研究表明在氮雜環(huán)化合物的骨架上引入胺甲基官能團(tuán)有可能使化合物得到新的理化性質(zhì)。3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶是一種重要的咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物，具有特殊的藥理活性，是多種藥物分子的核心骨架（圖 6）。文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法是通過(guò)咪唑并[1,2-α]吡啶的 C3 位胺甲基化反應(yīng)制備。盡管該類方法可以有效合成 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物，但是咪唑并[1,2-α]吡啶原料不僅價(jià)格昂貴，而且來(lái)源有限。此外，這些方法需使用過(guò)量的胺甲基化試劑、化學(xué)當(dāng)量的氧化劑，且反應(yīng)條件苛刻，嚴(yán)重制約了該類化合物在精細(xì)化工和制藥領(lǐng)域的應(yīng)用。因此，建立簡(jiǎn)單、低成本、實(shí)用的 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法具有重要的意義。

何衛(wèi)民團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種綠色實(shí)用的四組份串聯(lián)一鍋法合成 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶類化合物的新方法。在無(wú)催化劑、無(wú)氧化劑條件下，乙醇作為溶劑，等摩爾的 2-氨基吡啶、α-溴代甲基酮、二氯甲烷和胺作為原料，室溫下簡(jiǎn)單攪拌即可高效率地制備一系列的 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物。

四組份反應(yīng)的底物適用性研究表明，該合成策略適用的底物范圍非常廣，官能團(tuán)兼容性優(yōu)秀。研究表明 α-溴代苯乙酮底物的苯環(huán)取代有各種合成及藥物中的重要官能團(tuán)，如甲氧基、三氟甲氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基和磺酸酯基等官能團(tuán)均良好兼容。α-溴代苯乙酮苯環(huán)的取代基位阻效應(yīng)對(duì)反應(yīng)效率的影響很小。含有萘、呋喃和噻吩取代基 α-溴代甲基酮都是很好的反應(yīng)底物，能以優(yōu)秀的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。特別值得一提的是 α-溴代丙酮也能順利的完成反應(yīng)。作者對(duì) 2-氨基吡啶底物的適用性考察中發(fā)現(xiàn)，吡啶無(wú)論是鏈接有供電子基團(tuán)、電子基團(tuán)基或者位阻基團(tuán)，反應(yīng)效率均不受影響。對(duì)胺類化合物的考察中，作者發(fā)現(xiàn)不論是直鏈烷基仲胺、直鏈烷基伯胺、還是環(huán)烷基仲胺，均能很好地參與反應(yīng)，以中等到優(yōu)秀的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

作者通過(guò)細(xì)致的機(jī)理研究，提出了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)理（圖 8）。在乙醇溶液中，2-氨基吡啶（1a）與 α-溴代苯乙酮（2a）發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)生成 2-苯基咪唑并[1,2-α]吡啶中間體 A，同時(shí)二氯乙烷（3）和二乙胺（4a）發(fā)生加成消去反應(yīng)生成氯甲基二乙基胺中間體 B；中間體 A 和中間體 B 發(fā)生分子間親核取代反應(yīng)生成 2-苯基-3-二乙基胺咪唑并[1,2-α]吡啶陽(yáng)離子中間體 C，最后中間體 C 發(fā)生脫氫芳構(gòu)化作用生成相對(duì)更穩(wěn)定的目標(biāo)產(chǎn)物 5aaa。該反應(yīng)還存在另一種潛在反應(yīng)途徑，反應(yīng)中生成的中間體 A 先與二氯甲烷反應(yīng)生成 3-氯甲基咪唑并[1,2-α]吡啶陽(yáng)離子中間體 D，其再與二乙胺反應(yīng)生中間體 C，其再發(fā)生脫氫芳構(gòu)化作用生成目標(biāo)產(chǎn)物。

何衛(wèi)民團(tuán)隊(duì)先后發(fā)展了在無(wú)過(guò)渡金屬催化劑、無(wú)化學(xué)氧化劑的溫和條件下，電化學(xué)三組份合成 4-硒醚化吡唑衍生物和乙醇溶液中四組份合成 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的方法。以芳基肼、乙酰丙酮衍生物和二烴基二硒醚作為原料，通過(guò)電催化三組份一鍋反應(yīng)，以優(yōu)秀的收率制備了 27 種 4-硒醚化吡唑化合物。等摩爾的 2-氨基吡啶、α-溴代甲基酮、二氯甲烷和胺作為原料，乙醇作為溶劑，室溫下簡(jiǎn)單攪拌即可高效率的制備 39 種的 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物。上述兩個(gè)反應(yīng)都具有條件溫和、原料來(lái)源易得、原子步驟經(jīng)濟(jì)性好、化學(xué)和區(qū)域選擇性好、官能團(tuán)兼容性優(yōu)秀、反應(yīng)產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，為合成 4-硒醚化吡唑衍生物和3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物提供了綠色高效、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的新方法。

何衛(wèi)民，南華大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。湖南省杰出青年基金獲得者，入選 2020 年愛(ài)思唯爾“中國(guó)高被引學(xué)者”榜單。何衛(wèi)民教授致力于綠色有機(jī)合成等方面的研究，先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金及省部級(jí)項(xiàng)目 10 余項(xiàng)；近 5 年以通訊作者身份在 Green Chem.期刊發(fā)表研究論文 16 篇，擔(dān)任國(guó)際會(huì)議分會(huì)主席 2 次。擔(dān)任 43 種 SCI 期刊審稿人，Chin. J. Catal. 期刊客座主編，Chin. Chem. Lett., Chin. J. Org. Chem. 期刊客座主編、青年編委，Green Synth. Catal. 期刊青年編委。

南華大學(xué)是工信部、生態(tài)環(huán)境部、國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)防科工局、中核集團(tuán)與湖南省人民政府共建的綜合性大學(xué)，是國(guó)家中西部高?；A(chǔ)能力建設(shè)工程支持建設(shè)高校。學(xué)校擁有一級(jí)學(xué)科博士學(xué)位授權(quán)點(diǎn) 5個(gè)；一級(jí)學(xué)科博士后科研流動(dòng)站 3 個(gè)，一級(jí)學(xué)科碩士學(xué)位授權(quán)點(diǎn) 24 個(gè)，碩士專業(yè)學(xué)位授權(quán)類別 19 種；有國(guó)家國(guó)防科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、省部級(jí)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì) 14 個(gè)；有海外高層次人才計(jì)劃入選者、長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授、國(guó)家杰出青年基金獲得者等專家等 100 余名。學(xué)校擁有國(guó)家級(jí)科研與科普平臺(tái) 12 個(gè)；省部級(jí)科研與科普平臺(tái) 95 個(gè)。學(xué)校先后獲得國(guó)家級(jí)科技獎(jiǎng)勵(lì) 12 項(xiàng)，省部級(jí)科技獎(jiǎng)勵(lì) 300 余項(xiàng)。