飽和氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)在藥物、生物堿中廣泛存在（圖1，A）。α-芳基吡咯烷的不對稱合成已經(jīng)得到了廣泛的研究，包括C-H鍵直接芳基化，環(huán)烯胺的氫化，[3+2]環(huán)加成和環(huán)化還原反應(yīng)。然而目前不對稱合成α-芳基吡咯烷的方法僅有兩例，分別為Campos等人的報(bào)道（圖1，Ba）和Zhang等人的報(bào)道（圖1，Bb）。開發(fā)更多樣的不對稱合成α-芳基吡咯烷類化合物對新藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展仍具有重要意義。基于此，Buchwald課題組開發(fā)了新型不對稱合成α-芳基吡咯烷的方法（圖1，C）。
圖1（DOI: 10.1002/anie.201814331）
通過對反應(yīng)條件的篩選，確定了Cu(OAc)2做催化劑，L3做配體的最優(yōu)條件（圖2）。在實(shí)驗(yàn)過程中，作者發(fā)現(xiàn)了N-O鍵還原裂解的副產(chǎn)物，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用富電子的羥胺酯底物可以避免這種副產(chǎn)物的生成（圖2，entry1-3）。
圖2（DOI: 10.1002/anie.201814331）
作者通過Suzuki反應(yīng)合成一系列底物（圖3，left）對該反應(yīng)條件進(jìn)行底物拓展研究，都以較好的收率得到各種取代的α-芳基吡咯烷（圖3，right）。
圖3（DOI: 10.1002/anie.201814331）
然而，作者在進(jìn)一步探索六元的等其它氮雜化合物的合成時(shí)，發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)率顯著低于α-芳基吡咯烷的合成（圖4，A）。即使改變配體、溶劑、溫度等條件，產(chǎn)率仍得不到顯著提高。為了突破這一挑戰(zhàn)，作者嘗試在結(jié)構(gòu)中引入芳基，并驚奇的發(fā)現(xiàn)，在相同的條件下得到了很高產(chǎn)率的目標(biāo)化合物（圖4，B）。
圖4（DOI: 10.1002/anie.201814331）
在此實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，作者嘗試了二苯并的其它氮雜化合物的合成，這些結(jié)構(gòu)常存在于藥物和活性生物堿中。通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，作者均以滿意的收率得到目標(biāo)化合物（圖5）。
圖5（DOI: 10.1002/anie.201814331）
小結(jié)：Buchwald課題組報(bào)道了通過Suzuki和銅催化分子內(nèi)氫胺化兩步反應(yīng)對映選擇性的合成α-芳基吡咯烷類化合物，同時(shí)該方法也適用于合成六環(huán)至九環(huán)的苯并氮雜環(huán)化合物。豐富了該類化合物的合成方法。
