三氟甲基芳烴在藥物和農(nóng)藥中是一種非常重要的結(jié)構(gòu)單元(Scheme 1), 引入三氟甲基可以改善藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性、親脂性和生物利用度[1]. 目前過渡金屬介導(dǎo)和催化的三氟甲基化反應(yīng)成為制備三氟甲基芳烴的重要方法[2]. 芳基鹵化物因?yàn)槠渚哂休^高活性被作為常用的親電偶聯(lián)試劑. 最近, 化學(xué)家們致力于拓寬親電偶聯(lián)試劑范圍, 尋找較為惰性且儲(chǔ)量豐富的試劑來替代鹵代物. 由于苯酚衍生物來源廣泛, 其結(jié)構(gòu)和電性易于改變, 因此受到化學(xué)家的廣泛關(guān)注. 迄今為止, 各種親核試劑, 包括有機(jī)硼、有機(jī)鋅、有機(jī)鋰、胺和碳親核試劑已被用于苯酚衍生的親電試劑的偶聯(lián)反應(yīng)[3]. 然而, 苯酚衍生物作為親電試劑與親核三氟甲基化試劑的偶聯(lián)反應(yīng)未見報(bào)道. 圖式1 芳基三氟甲基的藥物 鎳作為含量豐富的金屬, 被廣泛應(yīng)用于交叉偶聯(lián)反應(yīng), 并能介導(dǎo)一些鈀和銅難以構(gòu)建的反應(yīng). 然而, 相對于鈀和銅催化的三氟甲基化反應(yīng), 鎳促進(jìn)的三氟甲基化反應(yīng)報(bào)道較少的. 2008年, Vicic小組[4]報(bào)道了多種雙磷配體穩(wěn)定的鎳三氟甲基復(fù)合物(dippe)Ni(Ar)(CF3),但是這種復(fù)合物還原消除生成芳基三氟甲基化合物是不可行的(Scheme 2a). 隨后Sanford小組[5]制備了三吡唑硼酸鹽的高價(jià)芳基三氟甲基鎳復(fù)合物ArNiIVCF3、ArNiIII- CF3, 證明了高價(jià)的ArNiCF3可以通過還原消除生成芳基三氟甲基化合物(Scheme 2a). 最近, Nebra小組[6]和Sanford小組[7]分別報(bào)道了鎳介導(dǎo)和鎳催化的芳烴的三氟甲基化反應(yīng). 圖式2 鎳介導(dǎo)的芳基三氟甲基化轉(zhuǎn)金屬與還原消除 基于以上研究, 中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所有機(jī)氟化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室卿鳳翎課題組[8]報(bào)道了首例鎳介導(dǎo)的苯酚衍生物C—O鍵活三氟甲基化(Scheme 3). 首先, 作者對轉(zhuǎn)金屬過程進(jìn)行了深入研究, 發(fā)現(xiàn)四甲基氟化銨和外加三甲基磷可以促進(jìn)轉(zhuǎn)金屬過程, 幾乎定量地得到磷配體穩(wěn)定的芳基鎳三氟甲基絡(luò)合物. 隨后作者對還原消除過程進(jìn)行了考察, 發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特溫和的氧化劑CCl3CN能夠?qū)㈡囇趸粮邇r(jià)態(tài), 從而發(fā)生還原消除得到芳基三氟甲基化合物. 在得到最佳條件后, 作者對反應(yīng)底物的普適性進(jìn)行了考察, 無論是吸電子、供電子的苯酚衍生物都能以中等以上的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物. 雜環(huán)類底物也可以中等以上的收率得到目標(biāo)化合物. 此外, 作者進(jìn)一步探究了反應(yīng)的合成應(yīng)用,成功實(shí)現(xiàn)了保護(hù)的酪氨酸、雌酚酮、雙酚芴、山姜素、刺芒柄花素、喜樹堿、胺碘酮、非諾貝特中C—O鍵的三氟甲基化反應(yīng)(Scheme 4). 值得注意的是, 作者對反應(yīng)條件稍加修改后2-萘甲腈, 芳基硫酯也可以通過這種策略實(shí)現(xiàn)三氟甲基化, 得到相應(yīng)的芳基三氟甲基化合物. 圖式3 鎳介導(dǎo)的苯酚衍生物的三氟甲基化反應(yīng) 圖式4 復(fù)雜分子的后期修飾 總之, 卿鳳翎課題組開發(fā)了一種新型的鎳介導(dǎo)的三氟甲基化反應(yīng), 可以將廉價(jià)易得的苯酚衍生物轉(zhuǎn)化為芳基三氟甲基化合物. 該反應(yīng)條件溫和, 底物適應(yīng)性廣, 為生物活性分子和藥物分子中三氟甲基的引入提供了方便可行的策略. 中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所卿鳳翎教授課題組 該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(11):3971-3972. DOI:10.6023/cjoc202000074, 
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