手性cis-十氫萘結(jié)構(gòu)作為一類獨(dú)特的全碳骨架, 是許多藥物以及活性天然產(chǎn)物分子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元[1]. 這些分子通常具有多個(gè)連續(xù)的、高度官能團(tuán)化的手性中心, 從而表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)以及生物活性的多樣性. 因此, 設(shè)計(jì)高效新穎的立體選擇性合成該類骨架的策略, 引起了研究人員的巨大興趣[2]. 目前, 構(gòu)建十氫萘骨架的策略主要可分為以下四類: (1)Wieland-Miescher型酮參與的Robinson環(huán)化反應(yīng); (2)分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng); (3)開(kāi)鏈雙烯體與六元環(huán)親雙烯體的正電子需求Diels-Alder反應(yīng); (4) Cope重排反應(yīng). 但是考慮到含有cis-十氫萘骨架天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性, 發(fā)展高效、高立體選擇性的新型合成方法, 用于構(gòu)建高度官能團(tuán)化且?guī)в卸鄠€(gè)手性中心的cis-十氫萘結(jié)構(gòu), 仍具有非常重要的研究意義. Diels-Alder反應(yīng)已被證明是合成六元環(huán)的有效的方法之一, 具有較高的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性[3]. 通過(guò)逆合成分析, cis-十氫萘骨架可以由缺電子雙烯體與富電子環(huán)狀共軛二烯通過(guò)反電子需求Diels-Alder反應(yīng)直接構(gòu)建. 然而, 富電子的環(huán)己二烯通常作為一類良好的雙烯體, 與缺電子親雙烯體發(fā)生正電子需求Diels-Alder反應(yīng)[4]. 目前該類化合物作為親雙烯體參與反電子需求Diels-Alder反應(yīng)尚未見(jiàn)報(bào)道. 2-吡喃酮作為一類特殊的雙烯體參與的Diels-Alder反應(yīng)在復(fù)雜天然產(chǎn)物合成中有著廣泛的應(yīng)用[5]. 在此基礎(chǔ)之上, 復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系蔡泉課題組設(shè)想使用缺電子2-吡喃酮作為雙烯體, 富電子環(huán)己二烯作為親雙烯體, 通過(guò)Lewis酸催化的不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建cis-十氫萘骨架. 圖1 2-吡喃酮參與的不對(duì)稱反電子需求Diels-Alder反應(yīng) 近日, 該研究團(tuán)隊(duì)在Yb/BINOL絡(luò)合物的催化下, 發(fā)展了2-吡喃酮衍生物與環(huán)己二烯醇硅醚衍生物的不對(duì)稱反電子需求Diels-Alder反應(yīng)[6]. 該方法能夠以良好的產(chǎn)率和立體選擇性地合成了一系列高度官能團(tuán)化的cis-十氫萘衍生物, 且條件溫和、立體選擇性高, 對(duì)不同取代的2-吡喃酮以及硅基環(huán)己二烯醇醚都具有良好的兼容性. 值得注意的是, 通過(guò)調(diào)節(jié)手性環(huán)己二烯醇硅醚(R或S)以及配體(R或S)的絕對(duì)構(gòu)型, 能夠以優(yōu)異的產(chǎn)率、良好的非對(duì)映和對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)具有多達(dá)五個(gè)連續(xù)手性中心的cis-十氫萘骨架化合物的立體發(fā)散性合成. 圖2 cis-十氫萘骨架的立體發(fā)散合成 為了進(jìn)一步體現(xiàn)該方法的應(yīng)用價(jià)值, 研究人員通過(guò)七步反應(yīng), 以31%的總收率實(shí)現(xiàn)了4-amorphen-11-ol的不對(duì)稱全合成. 此外, 借助立體發(fā)散性合成策略, 研究人員通過(guò)七步反應(yīng), 首次實(shí)現(xiàn)了cis-crotonin的不對(duì)稱全合成, 進(jìn)一步說(shuō)明了該反應(yīng)的應(yīng)用前景. 圖3 4-Amorphen-11-ol以及cis-crotonin對(duì)映選擇性全合成 蔡泉課題組基于經(jīng)典的Diels-Alder反應(yīng), 使用Yb(OTf)3/取代BINOL絡(luò)合物作為催化劑, 成功實(shí)現(xiàn)了2-吡喃酮衍生物與環(huán)己二烯醇硅醚衍生物之間的不對(duì)稱反電子需求Diels-Alder反應(yīng), 并以良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的立體選擇性獲得一系列cis-十氫萘衍生物. 此外, 通過(guò)簡(jiǎn)單地改變配體和底物的絕對(duì)構(gòu)型, 實(shí)現(xiàn)了各種取代cis-十氫萘化合物的立體發(fā)散性合成,并且基于該策略實(shí)現(xiàn)了4-amorphen-11-ol以及cis-crotonin的不對(duì)稱全合成, 具有很好的應(yīng)用前景. 復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系蔡泉教授 該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(11):3976-3977. DOI:10.6023/cjoc202000076, 
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