金屬銥催化的不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)是一類構(gòu)建手性中心最重要的方法之一[1]. 自從1997年銥催化的烯丙基化被首次發(fā)現(xiàn)以來[2-3], 丙二酸酯、丙二腈等容易形成穩(wěn)定的碳負(fù)離子的親核試劑參與此類不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)被陸續(xù)報道[1]. 但是對于一些簡單的羰基化合物, 由于會形成“硬”的不穩(wěn)定的烯醇化物, 反應(yīng)時不能與烯丙基親電試劑較好地匹配, 是一類非常具有挑戰(zhàn)性的親核試劑. 因此尋找這些“硬”親核試劑的合適的替代物是解決該問題的有效策略之一. 酰胺和腈是有機(jī)合成中重要的合成砌塊, 在生物化學(xué)和材料化學(xué)中應(yīng)用廣泛[4]. 然而使用酰胺或者腈直接作為親核試劑的烯丙基烷基化反應(yīng)具有很大的挑戰(zhàn)性, 這主要是因為它們α碳負(fù)離子“硬”的親核性會導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生[5]. 近日, 四川師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院曹鵬課題組以[Ir(COD)Cl]2和Carreira配體L1原位生成的金屬銥絡(luò)合物作為催化劑, 在路易斯酸協(xié)同催化下, 實現(xiàn)了烯基疊氮和外消旋的烯丙基碳酸酯的不對稱親核取代反應(yīng)[6](Scheme 1). 在該方法中, 通過選擇烯基疊氮的取代基, 可以實現(xiàn)產(chǎn)物類型的精準(zhǔn)調(diào)控: 當(dāng)使用α-芳基烯基疊氮2時得到酰胺類產(chǎn)物; 當(dāng)使用α-(2-羥基異丙基)烯基疊氮4時生成乙腈類衍生物. 該方法條件溫和, 具有優(yōu)秀的對映選擇性和區(qū)域選擇性, 底物的兼容性良好(Scheme 1). 圖式1 β-取代的γ,δ-不飽和酰胺和γ,δ-不飽和腈的代表性底物 該方法的產(chǎn)物可以通過衍生化快速構(gòu)建2,3-二取代四氫吡咯、七元環(huán)內(nèi)酰胺、3,4-二氫喹諾林酮等重要的合成砌塊. 作者還使用烯丙醇作為底物, 在銥和三氯化銦的作用下合成了化合物7, 并通過氰基還原、雙羥化以及分子內(nèi)親核取代反應(yīng), 以＞99% ee合成了GluN2B抑制劑的重要中間體8 (Scheme 2)[7-8]. 圖式2 BMS-986169中間體的合成 在一系列機(jī)理實驗和前人工作的基礎(chǔ)上[9], 作者隨后提出了可能的催化循環(huán)機(jī)理(Scheme 3). 在路易斯酸的作用下, Ir(I)絡(luò)合物與碳酸酯氧化加成得到烯丙基Ir(III)中間體I. 接著該中間體和烯基疊氮發(fā)生碳碳鍵偶聯(lián)得到亞氨基重氮離子中間體II. 當(dāng)烯基疊氮α位取代基為芳基時, II發(fā)生1,2-苯基遷移得到高活性的腈離子III, 隨即發(fā)生醇解(水解)得到酰胺類產(chǎn)物; 當(dāng)烯基疊氮α位取代基為2-羥基異丙基時, II經(jīng)過碎片化得到β-取代的戊-4-烯腈類產(chǎn)物. 圖式3 可能的反應(yīng)機(jī)理 綜上所述, 曹鵬等利用烯基疊氮作為酰胺烯醇和乙腈碳負(fù)離子的替代物,實現(xiàn)了形式上的金屬銥催化的酰胺和乙腈的不對稱烯丙基烷基化反應(yīng), 豐富了不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)中親核試劑的種類, 并通過產(chǎn)物的衍生化和對藥物分子中間體的合成, 闡述了該方法的應(yīng)用潛力. 四川師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院曹鵬教授課題組 該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem. 2020, 40(12): 4382-4383. DOI:10.6023/cjoc202000090, 
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