鈀催化吲哚遠(yuǎn)程（C4、C6位）膦酰化反應(yīng)
吲哚骨架是一種重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于多種天然生物活性物質(zhì)、市售藥物、重要藥物和其他功能分子中。近年來(lái)，發(fā)展了許多優(yōu)雅的方法來(lái)合成高度修飾的吲哚。傳統(tǒng)的方法有：例如前官能化吲哚的交叉偶聯(lián)、吲哚環(huán)的形成涉及反應(yīng)外，此外過(guò)渡金屬催化的區(qū)域選擇性直接C-H活化被認(rèn)為是后期吲哚修飾的一種穩(wěn)健和步驟經(jīng)濟(jì)的方法。考慮到吡咯環(huán)（C2-C3）的固有反應(yīng)性，苯類片段（C4-C7）的選擇性功能化仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。在過(guò)去的十年中，銥、銠、釕和鈀催化的吲哚-苯類部分的直接C-H活化已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，這些方法利用特定的導(dǎo)向基團(tuán)在C4或C7位置形成六元金屬環(huán)，允許隨后的氧化加成/還原消除過(guò)程（方案1a）。相比之下，鈀催化的吲哚的遠(yuǎn)程C-H官能化僅在余金權(quán)教授課題組有報(bào)道，該課題組報(bào)道了鈀催化的間-C6-烯烴化的開(kāi)創(chuàng)性進(jìn)展，通過(guò)使用精心設(shè)計(jì)的U形模板（四個(gè)示例）（方案1b）。然而，在該方法中需要在吡咯核心處具有阻斷基團(tuán)的吲哚來(lái)保護(hù)該部分不發(fā)生反應(yīng)。毫無(wú)疑問(wèn)，鈀催化的吲哚遠(yuǎn)程C-H活化的潛在挑戰(zhàn)是顯而易見(jiàn)的。
磷取代雜環(huán)化合物在許多應(yīng)用中變得越來(lái)越重要，如農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥化學(xué)，尤其是磷取代基可以通過(guò)模擬生物體內(nèi)的羧酸功能來(lái)調(diào)節(jié)重要的生物功能。然而，吲哚-苯類化合物核上的膦?；匀粵](méi)有方法，而C2-和C3-位置的催化系統(tǒng)已經(jīng)建立起來(lái)。因此，在這種情況下，將磷取代基選擇性地安裝到吲哚的類苯核上具有重要的實(shí)用價(jià)值?；诖耍?strong>山東大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)史大永教授課題組報(bào)道了鈀催化的吲哚與二叔丁基膦?；?/span>DG）的遠(yuǎn)程C4-H膦?；磻?yīng)。值得注意的是，意外的C6膦?；胚崾峭ㄟ^(guò)阻斷C4位置獲得的（方案1c）。相關(guān)成果近期發(fā)表在Angew.Chem. Int. Ed.上。
首先，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，經(jīng)過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的廣泛評(píng)估，在85℃下12小時(shí)內(nèi)，1a、Pd(OPiv)2與L1、Ag3PO4、K2S2O8作為共氧化劑和(NH4)2SO4作為添加劑在MeCN中的組合獲得最佳結(jié)果（表1，條目1）。通過(guò)單晶X射線結(jié)晶學(xué)進(jìn)一步證實(shí)了3a的結(jié)構(gòu)。其他鈀源對(duì)該反應(yīng)的效率較低（表1，條目23）。進(jìn)一步篩選顯示配體對(duì)區(qū)域選擇性和轉(zhuǎn)化率都有影響（表1，條目4-7）。此外，將溶劑從MeCN改為二甲亞砜、二氯乙烷、二氧六環(huán)和四氫呋喃未能生成任何膦?；a(chǎn)物（表1，條目8）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，Ag3PO4和K2S2O8之間的協(xié)同作用對(duì)這種轉(zhuǎn)化至關(guān)重要（表1，條目10-11）。此外，Pd(OPiv)2在獲得4-膦酰化產(chǎn)物3a作為主要區(qū)域異構(gòu)體的切換選擇性中起重要作用（表1，條目12-13）。
在最佳條件下，作者考察了這種遠(yuǎn)程C4-H膦?；牡孜锓秶ū?/span>2）。首先，用1a對(duì)各種膦酸進(jìn)行了考察，得到了相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3ae，產(chǎn)率為65-72%，C4選擇性好。隨后，以2a作為耦合伙伴，探索吲哚基底的范圍。在C3、C5和C6位置上，含甲基和甲氧基的吲哚在6080%的產(chǎn)率下進(jìn)行了簡(jiǎn)單的磷?；磻?yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物3b、3e、3f、3n和3o，其中C5處的甲氧基使區(qū)域選擇性提高到92:8。在C4-膦化（3h-3j和3l-3m）中，含鹵基序具有良好的耐受性。含有電子缺陷取代基的吲哚底物，如酯、氰甲基、氰基和三氟甲基的轉(zhuǎn)化率為58-73%，具有良好的C4選擇性（3c-3d、3g、3k和3p）。值得注意的是，C5取代的吲哚對(duì)C4位也有很好的轉(zhuǎn)化效率。更重要的是，色氨酸（Trp）和含Trp的二肽在C4位置反應(yīng)平穩(wěn)，3q和3r的產(chǎn)率分別為78%和43%。
通常吲哚在C6處的遠(yuǎn)程反應(yīng)性很少被觀察到。出乎意料的是，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，作者通過(guò)阻斷C4位置成功得到了C6膦?；胚?/span>6，盡管具有略低的區(qū)域選擇性和轉(zhuǎn)化率（表3）。給電子（6a、6b、6d和6f）和缺電子（6c和6e）取代基以30-61%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C6膦?；a(chǎn)物。此外，不同的P(O)H化合物具有良好的耐受性，得到了所需的產(chǎn)物6bb-6be，具有良好的C6選擇性。此外，3-甲基-4-甲氧基二取代吲哚也轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物6f，產(chǎn)率為61%。分子結(jié)構(gòu)可由6a的X射線晶體學(xué)證實(shí)。
鑒于前所未有的鈀催化遠(yuǎn)程C4/C6-H活化的獨(dú)特特征，作者進(jìn)行了各種實(shí)驗(yàn)以闡明反應(yīng)機(jī)理（方案2）。在標(biāo)準(zhǔn)條件下加入TEMPO或BHT，反應(yīng)完全被抑制。且觀察到了TEMPO捕捉自由基的中間體。（方案2a）。自由基捕獲劑1,1-二苯基乙烯直接捕獲·（OEt）2生成7，產(chǎn)率為47%（方案2b）。這些結(jié)果表明反應(yīng)是通過(guò)自由基途徑進(jìn)行的。此外，分子間競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)表明富電子吲哚底物優(yōu)先反應(yīng)。隨后，C7位置的甲基和苯基官能團(tuán)不產(chǎn)生C4膦酰化產(chǎn)物，并且獲得的唯一材料是回收的起始材料（方案2c）。這些結(jié)果表明，關(guān)鍵中間體可能不是由C7位的阻斷基團(tuán)形成的。此外，1a和2a之間的反應(yīng)在D2O存在下進(jìn)行（支持信息中的方案S5）。然而，在C7位置沒(méi)有發(fā)現(xiàn)氘的存在，這可能是因?yàn)樵趨f(xié)同金屬化脫質(zhì)子過(guò)程中，C7中的H原子轉(zhuǎn)移到了Lewis堿性膦酰DG中的O原子。根據(jù)這一假設(shè)，23%的[Dn]-1a和60%的[Dn]-3a在CH3COOD（10.0當(dāng)量）存在下分離（方案2d）。氘被大量地并入C7位置（23%，24%），而C2位置沒(méi)有氘。此外，當(dāng)[D1]-1a在H2O或CH3COOH（10.0當(dāng)量）存在下用2a處理時(shí)，未觀察到氘損失（方案2e）。這突出表明，該反應(yīng)很可能不是通過(guò)弗羅斯特的研究中觀察到的C2插入來(lái)實(shí)現(xiàn)的，[14]，而是通過(guò)C7環(huán)金屬化/遠(yuǎn)程激活途徑實(shí)現(xiàn)的。此外，底物1a和[D4]-1a的分子間動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，C-H裂解在動(dòng)力學(xué)上不相關(guān)（支持信息中的方案S8）。與這一發(fā)現(xiàn)很好地一致，詳細(xì)的動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)揭示了1a和Pd（OPiv）2對(duì)反應(yīng)速率的零級(jí)依賴性，但觀察到2a濃度的一級(jí)依賴性（支持信息中的方案S9）。
雖然反應(yīng)的詳細(xì)機(jī)理尚不清楚，但我們提出了一個(gè)初步的催化循環(huán)，用于1a和5a的遠(yuǎn)磷化（方案3）。[14,17-19]C7處的磷酸化環(huán)金化發(fā)生在活性鈀配合物a上，而C7位置的H原子轉(zhuǎn)移到磷化氫DG中的O原子，然后新形成的自由基攻擊C-Pd鍵對(duì)位的帕拉達(dá)環(huán)，而C6H在C4位被阻斷基團(tuán)激活，導(dǎo)致物種D或D′。隨后，從配合物D或D′到過(guò)硫酸根離子發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），隨后發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移隨后的再自動(dòng)化。最后，所需產(chǎn)物3a或6a通過(guò)重調(diào)來(lái)遞送，其同時(shí)再生具有催化活性的鈀（II）絡(luò)合物A。
該策略還應(yīng)適應(yīng)其他交叉偶聯(lián)。為了說(shuō)明這一點(diǎn)，作者使用BrCF2COOEt8作為偶聯(lián)部分（表4）。在二氧六環(huán)中，PdCl2與Xantphos原位生成鈀（0）配合物，隨后反應(yīng)得到二氟甲基化產(chǎn)物9a-9c。X射線晶體學(xué)分析證實(shí)了9a的結(jié)構(gòu)。不幸的是，在優(yōu)化的標(biāo)準(zhǔn)條件下，C4取代吲哚底物5在C6位置的二氟甲基化失敗。
總之，史大永教授課題組報(bào)道了第一個(gè)鈀催化的吲哚在C4和C6位置的遠(yuǎn)程C-H膦酰化反應(yīng)。膦酰DG的空間/電子性質(zhì)在選擇性控制中起著重要的作用。此外，還介紹了BrCF2COOEt遠(yuǎn)程C4-H二氟甲基化的例子，表明該策略可能為其他交叉偶聯(lián)提供一個(gè)總體藍(lán)圖。
DOI：10.1002/anie.202103395
