螺環(huán)類(lèi)化合物，特別是含有小環(huán)的化合物，在藥物研究中受到越來(lái)越多的關(guān)注。其中，螺環(huán)丁烷是特別具有吸引力的骨架，因?yàn)樗鼈兂钟忻鞔_的出口載體，嚴(yán)格塑造其三維形狀(方案1)。它們提供了進(jìn)入化學(xué)空間未開(kāi)發(fā)區(qū)域的途徑。此外，它們的親脂性、溶解度和代謝穩(wěn)定性為調(diào)節(jié)物理化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性提供輔助作用。制備這些化合物的常見(jiàn)策略包括分子內(nèi)SN2反應(yīng)或親核試劑加成到羰基上形成螺環(huán)中的其中一個(gè)環(huán)，外環(huán)烯烴的環(huán)加成和擴(kuò)環(huán)策略。理想情況下，從藥物發(fā)現(xiàn)的角度來(lái)看，一種合成方法應(yīng)該能夠控制螺環(huán)骨架多樣化，是一個(gè)策略?xún)?yōu)勢(shì)的關(guān)鍵。雖然現(xiàn)有的方法比較容易在末端雜原子上載體出口，但缺乏在碳原子上形成出口向量的策略(圖1)。
在以前的工作內(nèi)消旋環(huán)丁烯的不對(duì)稱(chēng)化反應(yīng)研究的基礎(chǔ)之上，作者設(shè)想螺旋環(huán)丁烯I能否完成這一挑戰(zhàn)。作者認(rèn)為螺旋環(huán)丁烯的二硼化可以提供雙金屬中間體II，其中兩個(gè)硼基單元可以通過(guò)選擇性碳硼鍵功能化選擇性形成出口載體。完成這一挑戰(zhàn)需要克服幾個(gè)困難，如二硼化的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性是否可以控制以及二硼化產(chǎn)物中兩個(gè)硼基的化學(xué)選擇功能化。如果成功，它將提供一種獨(dú)特的方法來(lái)控制螺旋結(jié)構(gòu)中出口載體的方向性和性質(zhì)，從同一個(gè)中間體得到多個(gè)化合物。
為了證明這一設(shè)想，首先需要很容易得到二硼化化合物II，這是以前沒(méi)有成功合成。烯烴的二硼化在過(guò)渡金屬和堿促進(jìn)條件下已經(jīng)被開(kāi)發(fā)。然而，盡管環(huán)丁烯的二硼化取得了很大的進(jìn)展，但對(duì)于環(huán)丁烯的二硼化仍然是未知的。作者選擇探索堿促進(jìn)二硼化制備外消旋二硼化螺環(huán)II(方案1)。在環(huán)己烯二硼化的條件[11a](條件A，方案1)下，我們以較低的收率得到酸酯2a。經(jīng)過(guò)一些條件優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)在NaOMe存在下加熱環(huán)丁烯1a和B2pin2的甲醇溶液，得到單一異構(gòu)體螺環(huán)2a，分離收率為78%。重要的是，該反應(yīng)可以擴(kuò)大到克級(jí)制備而不影響產(chǎn)率。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下，作者制備了含有不同官能基團(tuán)的螺環(huán)[3.5]壬烷環(huán)體系作為連接體的螺環(huán):碳鏈(2b)，醚(2c)，硫醚(2d)，砜(2e)，磺酰胺(2f)， CF2(2g)和縮醛(2h)。此外，還成功合成了螺[3.3]庚烷(2j, 2k, 2l)和螺[3.6]癸烷(2i)環(huán)體系的化合物。值得注意的是，非對(duì)稱(chēng)螺旋環(huán)-丁烯提供了二硼化的螺旋環(huán)2m作為單一的異構(gòu)體。
隨著合成了一系列二硼化螺旋環(huán)2，作者著手對(duì)二硼化螺旋環(huán)2選擇性C-B鍵轉(zhuǎn)化。將它們用于選擇性的Suzuki - Miyaura交叉耦合反應(yīng)中，因?yàn)檫@將提供一個(gè)見(jiàn)解的方法來(lái)引入現(xiàn)有的螺旋環(huán)支架化合物。雖然在Suzuki - Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)中使用環(huán)丁基硼酸[13]和三氟硼酸鹽[14]作為親核試劑已經(jīng)被證實(shí)，但使用環(huán)丁基片哪醇硼酸酯衍生物卻很少，受Morken教授首創(chuàng)的1,2端二硼片那醇酯的啟發(fā)，作者設(shè)想在環(huán)丁烷的鄰近碳上的硼酯可以作為Lewis酸與鄰近的片哪醇酯的氧原子配位(圖2,III)增加了硼原子的路易斯酸度，促進(jìn)了硼原子的轉(zhuǎn)金屬化過(guò)程。應(yīng)該指出的是，所有以前報(bào)道的描述選擇性交叉的例子描述了1,2-二硼酯與末端無(wú)環(huán)底物的偶聯(lián)，并區(qū)分了一級(jí)硼酯和二級(jí)硼基單元。除了需要使用導(dǎo)向基團(tuán)的例子外，沒(méi)有Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)區(qū)分兩種仲烷基硼酯的報(bào)道。因此，關(guān)于這種交叉耦合的區(qū)域選擇性和立體選擇性的報(bào)道很少。
為了驗(yàn)證這一假設(shè)，作者選擇了螺環(huán)2a作為模板底物，PhBr作為親電試劑，使用Pd(OAc)2和富電子的單齒膦(表1)為催化劑。使用1mol%的Pd (OAc) 2和RuPhos 1:1的比例,得到了9%的環(huán)丁烯1與未反應(yīng)的起始物料。在經(jīng)過(guò)一系列配體以及堿的篩選以后，作者得到了最佳反應(yīng)條件，產(chǎn)率為77%。
不同的螺旋環(huán)底物交叉偶聯(lián)反應(yīng)具有較高的區(qū)域選擇性。此外，芳基親電試劑的應(yīng)用范圍非常廣泛，包括吸電子基團(tuán)(3c, 3d, 3j)和供電子基團(tuán)(3g)的芳基環(huán)，鄰位取代環(huán)(3e)以及通常具有挑戰(zhàn)性的含氮雜環(huán)(3h, 3k, 3l, 3m)也都能很好的兼容。
除了過(guò)渡金屬催化轉(zhuǎn)化，硼酯最常見(jiàn)的反應(yīng)包括路易斯堿與硼原子的配位，以及硼基部分的立體定向1,2位移?；衔?/span>2中有利的構(gòu)象應(yīng)該使外部硼原子處于一個(gè)假共軛位置(Bec)，形成折疊構(gòu)象避免與螺碳取代基1,3-二軸相互作用。作者假設(shè)如果路易斯堿與硼原子的配位速度較慢，那么空間效應(yīng)有利于Bec軸(Bax)的配位。此外，片哪醇硼酯的氧在Bec和 Bax配位能增加Bec的路易斯酸度。根據(jù)這一假設(shè)，作者發(fā)現(xiàn)Bec螺旋體2有可能通過(guò)控制氧化劑(H2O2,1 equiv)的量、溫度，反應(yīng)時(shí)間來(lái)選擇性氧化，羥基硼酸鹽5a和5b是唯一的氧化產(chǎn)物。令人驚訝的是，在甲氧胺和KOt-Bu存在的情況下，通過(guò)在60oC加熱2a或2b甲苯溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)Bax 2的選擇性胺化，得到化合物4和4b為單一的區(qū)域異構(gòu)體。這是二硼酯選擇性單胺化的第一個(gè)例子。對(duì)于產(chǎn)物4a和4b的選擇性形成，一個(gè)合理的解釋可能是在反應(yīng)條件下親核氮與硼原子在2中的可逆配位形成硼酸配合物V和VI。硼酸鹽絡(luò)合物V在sp3軌道-硼雜化后在螺碳的取代基和頻哪醇部分之間產(chǎn)生不穩(wěn)定的相互作用。這種相互作用在硼酸鹽絡(luò)合物VI中不存在，導(dǎo)致Bax的選擇性胺化。
選擇性控制了二硼酸酯2的單功能化，就可以設(shè)計(jì)選擇性的雙功能化。從螺環(huán)2b開(kāi)始，連續(xù)交叉偶聯(lián)/氧化得到螺環(huán)丁醇7作為單一產(chǎn)物，總收率較高。此外，經(jīng)胺化后的2b經(jīng)氧化得到環(huán)氨基醇6。這些反應(yīng)是環(huán)丁烯的非對(duì)映選擇性羥基芳基化和氨基羥基化反應(yīng)。最后，通過(guò)雙氧化和Zweifel烯化反應(yīng)，分別高產(chǎn)率得到化合物8和9。
螺環(huán)丁烯對(duì)映選擇性二硼化的發(fā)展將提供廣泛的對(duì)映豐富的新型螺環(huán)構(gòu)建塊。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，作者將注意力轉(zhuǎn)向了鉑配合物的使用。Pt-催化烯烴對(duì)映選擇性1,2-二硼化反應(yīng)只有末端烯烴已被證實(shí)。研究表明，雙取代烯烴阻止了二硼化。在開(kāi)始時(shí)，作者對(duì)鉑催化環(huán)丁烯對(duì)映選擇性二硼化的發(fā)展持懷疑態(tài)度。選擇螺旋環(huán)丁烯1a作為模型底物，選用taddol衍生的磷酰胺和膦酸鹽作為配體，因?yàn)樗鼈兂晒Φ貙?shí)現(xiàn)了末端烯烴的二硼化。使用磷酰胺(R,R)- L1配體得到了理想產(chǎn)物，產(chǎn)量適中，對(duì)映體比例低。改用膦酸鹽(R,R)- L2提高了收率和對(duì)映選擇性。通過(guò)對(duì)配體(L2-L7)芳香環(huán)上的R基團(tuán)和二醇鍵上的R基團(tuán)((R,R)-L8)進(jìn)行微調(diào)，得到了最佳使用結(jié)果(R, R)-L3(R =Et)。以1a、Pt(dba)3 (3 mol %)、(R,R)-L3(6 mol %)、B2pin2(1equiv) ,在55oC下在甲苯中加熱，得到了 (S,S)-2a,產(chǎn)率良好和對(duì)映選擇性高。其中單次重結(jié)晶使對(duì)映體比例能增加到98:2。
不同連接方式化合物(S,S)-2e、(S,S)-2g和不同環(huán)尺寸的螺旋環(huán)(S,S)-2j對(duì)映體比例與(S,S)-2a相當(dāng)。通過(guò)單次重結(jié)晶，化合物(S,S)-2e的對(duì)映體比例提高到93:7。(S,S)-2e選擇性Suzuki- Miyaura交叉偶聯(lián)反得到手性完全轉(zhuǎn)移的(S,R)-3d。
綜上所述，作者發(fā)展了螺旋環(huán)丁烯通過(guò)雙鍵的非對(duì)映選擇性二硼化，為手性螺旋環(huán)的制備提供了新的方案。產(chǎn)物中硼可以選擇性操作對(duì)螺環(huán)骨架上取代基的方向性和性質(zhì)進(jìn)行獨(dú)特的控制。螺環(huán)丁烯的進(jìn)一步催化轉(zhuǎn)化正在進(jìn)行中，并將在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候報(bào)道。
Doi:10.1002/anie.202101445
