考慮到硫在生物學(xué)上相關(guān)的有機(jī)分子中的普遍存在，C-S鍵的建立仍然是一個值得研究的方向。使用硫醇對不飽鍵進(jìn)行加成得到硫醚是形成C-S鍵的有效策略之一。加州大學(xué)爾灣分校的Dong, Vy M.教授于2019年在通過使用不同的銠預(yù)催化劑實現(xiàn)了1,3-二烯的1,2-馬氏加成和3,4-反馬氏加成得到不同的硫醚產(chǎn)物(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 3006-3013)。使用非配位的陰離子如SbF6-，銠會與二烯進(jìn)行η4配位；而使用配位陰離子如Cl-，銠與二烯進(jìn)行的是η2配位。
本文，Dong, Vy M.教授致力于開發(fā)環(huán)丙烯的選擇性硫氫化得到環(huán)丙烷硫醚和烯丙基硫醚類產(chǎn)物，這兩種結(jié)構(gòu)都與天然產(chǎn)物和生物活性分子緊密相關(guān)。
環(huán)丙烯具有環(huán)張力和高的反應(yīng)活性，與簡單的鏈狀烯烴和炔烴相比，這一特性可以使環(huán)丙烯釋放環(huán)張力更易得到環(huán)加成和氫官能團(tuán)化產(chǎn)物。但是在反應(yīng)的選擇模式上存在挑戰(zhàn)，會存在環(huán)保留和開環(huán)的兩種反應(yīng)模式。一般來說，使用軟的親核試劑得到的是環(huán)保留產(chǎn)物；使用硬的親核試劑得到的是開環(huán)產(chǎn)物。赫瑞瓦特大學(xué)Lee課題組使用硫醇親核試劑，通過改變反應(yīng)條件得到了不同的產(chǎn)物。金催化可以活化C-C鍵得到的是開環(huán)產(chǎn)物，在不加催化劑的條件下得到的是閉環(huán)產(chǎn)物，但是這一策略對于實現(xiàn)不對稱有點困難。
作者基于對之前雙烯醛在銠催化以及不同的雙膦配體進(jìn)行調(diào)控實現(xiàn)了不同的轉(zhuǎn)化的研究，認(rèn)為通過銠催化和配體調(diào)控也可以實現(xiàn)環(huán)丙烯的選擇性轉(zhuǎn)化，得到環(huán)丙基硫醚和烯丙基硫醚。
首先，作者以1a和2a為底物對雙膦配體進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)使用咬合角度更小的dppm和dppe，只會得到閉環(huán)的產(chǎn)物3a；當(dāng)使用咬合角度更大的rac-BINAP配體只會得到開環(huán)產(chǎn)物4a。再使用不同的手性配體，發(fā)現(xiàn)使用L5可以以很好的產(chǎn)率和非對映選擇性得到3aa；使用L8可以很好的得到4aa。
然后對底物進(jìn)行了拓展。首先是得到環(huán)丙烷硫醚類的底物。對于鄰、間、對位存在甲基的芳基硫醇都能進(jìn)行反應(yīng)，鹵素原子取代的芳基硫醇和萘基硫醇也能很好地反應(yīng)。但是脂肪族的硫醇無法得到目標(biāo)產(chǎn)物。作者認(rèn)為是與Rh結(jié)合能力不同造成的。
對于含有缺電子或富電子芳基體系的環(huán)丙烯類底物都能較好地參與反應(yīng)（3ba-3da）。當(dāng)用大位阻的芐基替代甲基也能進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率會有略微下降。經(jīng)歷去對稱化可以以很高的產(chǎn)率和立體選擇性得到3fa。
在開環(huán)得到烯丙基硫醚的反應(yīng)體系中，芳基和烷基硫醇都能進(jìn)行反應(yīng)，并且具有良好的立體選擇性。其中在0℃時4al生成的同時會有3al生成，升溫到30℃后只生成4al。
當(dāng)環(huán)丙烯存在缺電子或富電子芳基時都能進(jìn)行反應(yīng)，但是有富電子芳基或大位阻取代基時，反應(yīng)的對映選擇性會降低。
接著作者做了機(jī)理實驗，在環(huán)保留體系中，作者通過1H NMR觀測到了非循環(huán)靜止?fàn)顟B(tài)的中間體III。氘代和動力學(xué)研究實驗說明硫醇進(jìn)行的是順式加成；反應(yīng)的決速步是還原消除。
RhⅠⅠ與一分子硫醇進(jìn)行氧化加成Ⅱ，同時會與另外兩分子硫醇通過氫鍵結(jié)合得到休眠狀態(tài)的中間體Ⅲ。環(huán)丙烯的雙鍵插入Ⅱ的RhⅢ-H鍵中，再還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物環(huán)丙基硫醚和RhⅠⅠ。
作者同樣對開環(huán)體系的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。3aa參與反應(yīng)的交叉實驗表明在催化循環(huán)中3aa無法轉(zhuǎn)化為4aa。作者提出是都得到了環(huán)丙基-RhⅢ中間體Ⅴ，再經(jīng)過一個Rh-π-烯丙基中間體Ⅵ。
1g無法形成開環(huán)產(chǎn)物，作者認(rèn)為是甲氧基與Rh配位占據(jù)了原本要形成Rh-π-烯丙基中間體所需的兩個配位點的其中一個配位點。隨后的動力學(xué)和同位素實驗表明，IV遷移形成V是決速步。
但是對于形成反式摻入的氘代產(chǎn)物還無法得到很好的解釋，作者提出了幾種可能。一是V經(jīng)過一個β-C消除，而消除過程需要形成順勢共平面導(dǎo)致σC-C鍵旋轉(zhuǎn)；二是對旋電環(huán)開環(huán)也可以解釋氘反式結(jié)合。
基于以上實驗結(jié)果，作者提出了可能的催化循環(huán)。在形成V后開環(huán)得到Rh-π-烯丙基中間體Ⅵ，再還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。
綜上所述，本文通過使用不同的銠催化劑配體硫醇與環(huán)丙烯加成分別得到了高立體選擇性的環(huán)丙基硫醚和烯丙基硫醚。反應(yīng)的關(guān)鍵是得到了環(huán)丙基-Rh(Ⅲ)中間體來實現(xiàn)之后發(fā)散性的反應(yīng)。使用大咬合角度的雙膦配體使環(huán)丙基-Rh(Ⅲ)更趨向于開環(huán)而不是還原消除。這個體系的機(jī)理研究為環(huán)丙烯與多種親核試劑的不同加氫官能化提供了理論支持。
EnantioselectiveHydrothiolation: Diverging Cyclopropenes through Ligand Control
https://doi.org/10.1021/jacs.1c00939
