螺環(huán)化合物因其結(jié)構(gòu)特殊性，在醫(yī)藥合成領(lǐng)域已經(jīng)越來越受歡迎了。而許多含有氮雜環(huán)丁烷的螺環(huán)化合物已經(jīng)進入了臨床試驗或者已經(jīng)獲得了藥物上市批準(Figure 1a)。
因此來自英國布里斯托大學的V.K.Aggarwal教授報道了利用氮雜[1.1.0]雙環(huán)通過應力釋放來驅(qū)動含氮雜螺環(huán)化合物的合成。
作者首先研究了氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷與羧酸衍生物2的反應，通過該反應合成了一系列的氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷酮，包括帶有甲(3a-3c)、乙(3d-3q)、丙(3r)、丁(3s)硅烷保護的醇的酮。羧酸衍生物的離去基團包括(OMe、OEt、N(Me)OMe)，使用TMS作為保護基時產(chǎn)率較高，但是產(chǎn)物不穩(wěn)定，所以有些產(chǎn)物需要使用到(TES/TBS)作為保護基。
之后作者就對所提出的螺環(huán)反應的條件進行了篩選，首先篩選了用于活化氮的親電試劑。作者發(fā)現(xiàn)當使用TrocCl或HBr時只能得到直接開環(huán)的產(chǎn)物6(Entry 1-2)。使用三氟化硼時未能得到產(chǎn)物(Entry 3)。使用三氟甲磺酸酯酐時有21%的目標產(chǎn)物生成(Entry 4)。當使用三氟乙酸酐并通過延長反應時間在3小時后得到了65%的目標產(chǎn)物(Entry5-7)。發(fā)現(xiàn)改變?nèi)宜狒漠斄炕蛘咛砑訅A時都會降低產(chǎn)物的產(chǎn)率(Entry 8-10)。
在確定了最佳條件后，作者研究了反應底物的范圍。除了提供甲基(4a)和芐基(4b)單取代的產(chǎn)物之外，還以了高產(chǎn)率的螺環(huán)化合成二取代螺環(huán)4c。該反應也適于放大，以61%的產(chǎn)率克級規(guī)模制備了4a。在相同的單步螺環(huán)化-脫硅烷保護方式下，通過延長碳鏈得到了氧雜-氮雜螺環(huán)[3.4]辛烷，突出了該方法的普適性。帶有甲基(4d)、芳族(4e)和二甲基(4f)取代TES保護的醇底物在該反應中均表現(xiàn)良好。當使用TMS作為保護基團時(4g-n)，仲醇底物更高效地轉(zhuǎn)化為螺環(huán)產(chǎn)物。在羰基β位上容許多種官能團，包括芳基(4j)、雜環(huán)(4k)、烯基(4l)和雜原子(4m，4n)。也可以優(yōu)異的收率得到4o和雙環(huán)化合物4p產(chǎn)物。作者同時還研究了手性底物在反應過程中的手性保持性。通過底物anti-4q和syn-4q的反應，在過程中沒有觀察到dr值的改變，因此表明底物的立體化學在環(huán)化反應過程中完全得到了保持。
之后作者還進行了三氟甲磺酸作為親電試劑的反應得到了產(chǎn)物4aa-4cc。通過延長碳鏈得到了大環(huán)化合物4r和4s。還可以使用硅烷保護的芳基醇作為底物進行反應，得到苯并類產(chǎn)物4t-4v。
作者對類似底物之間產(chǎn)率卻相差非常大的問題進行了研究，例如環(huán)丙基產(chǎn)物4h的產(chǎn)率為35%，而異丙基產(chǎn)物4i的產(chǎn)率卻為94%，苯基取代物4j的產(chǎn)率也較低。作者發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)率低的底物都會生成副產(chǎn)物7h，如果使用大位阻的TES作為保護基則副產(chǎn)物產(chǎn)率會更高，而在其他底物的反應中沒有觀察到大量副產(chǎn)物的生成。
作者根據(jù)上述反應結(jié)果，提出了如下機理，首先是氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷酮的氮發(fā)生?；磻玫饺；@中間體Ⅰ，之后橋頭碳進行親核取代硅醚的氧分子內(nèi)進攻構(gòu)建了螺環(huán)中心中間體Ⅱ，或者通過三氟乙酸陰離子進行分子內(nèi)親核取代得到副產(chǎn)物6(Pathway a)。中間體通過三氟乙酸陰離子脫硅得到產(chǎn)物4。如果是苯基或者環(huán)丙基的底物則會發(fā)生C-O鍵斷裂得到碳陽離子Ⅲ通過三氟乙酸陰離子得到副產(chǎn)物7。
最后作者進行了脫三氟乙?；膶嶒?，在溫和的條件下脫去并且進行了Boc保護。
10.1002/anie.202102754
