吲哚衍生物普遍存在于天然產(chǎn)物、藥物結(jié)構(gòu)中（圖1a）。吲哚的大多數(shù)烷基化反應(yīng)主要或全部發(fā)生在C3，因?yàn)樵谶@一位置上親核性較高（圖1b）。近幾年來，合成富對映體N-烷基化吲哚的方法的發(fā)展一直是一個(gè)火熱的研究領(lǐng)域。吲哚烷基化反應(yīng)中的控制區(qū)域選擇性來源于吲哚的親核性，C3位置比N或其他位置親核活性更高。作者假設(shè)，如果吲哚可以用作親電體而不是親核體，烷基化反應(yīng)可能發(fā)生在除C3以外的位置。在過去的幾年中，CuH催化已成為一種有效的對映選擇性形成C-N和C-C鍵的方法。作者認(rèn)為N-羥基吲哚衍生物是一種有希望轉(zhuǎn)化的底物（圖1c，親電吲哚）。在這里，麻省理工Stephen L. Buchwald課題組報(bào)道了一種采用極性反轉(zhuǎn)（umpolung）策略的CuH催化的吲哚對映選擇性烷基化反應(yīng)。在該方法中，以親電吲哚衍生物為起始原料，用DTBM-SEGPHOS改性的CuH催化劑，N-烷基化吲哚可以高效合成，具有較高的區(qū)域選擇性和對映選擇性（圖1d，藍(lán)色）。在研究過程中，還意外地發(fā)現(xiàn)這個(gè)過程的區(qū)域選擇性（N/C3）是配體控制的。通過將配體從DTBM-SEGPHOS轉(zhuǎn)換為Ph-BPE，可選擇性地獲得富對映體的C3烷基化吲哚（圖1d，紫色）。
圖1（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）
作者推斷，可以通過調(diào)整離去基團(tuán)來調(diào)節(jié)親電吲哚試劑的穩(wěn)定性和反應(yīng)性。因此，制備了具有不同苯甲酸取代基的N-（苯甲氧基）吲哚衍生物，并研究了它們的親核取代反應(yīng)。在所測試的吲哚親體中，N-（2，4，6-三甲基苯甲酰）吲哚（2d）的使用提供了最佳的產(chǎn)量和最高的ee值。（見圖2）作者發(fā)現(xiàn)配體的選擇對該反應(yīng)的區(qū)域選擇性有影響。使用DTBM-SEGPHOS作為配體時(shí)，以85%的產(chǎn)率，91%的ee值和>20:1的區(qū)域選擇性獲得手性N-烷基化吲哚3a。以Ph-BPE為配體時(shí)，以71%的收率分離出C3烷基化吲哚4a，76%的ee值，區(qū)域選擇性大于5:1。
圖2（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）
利用上述優(yōu)化反應(yīng)條件，作者對底物苯乙烯進(jìn)行了擴(kuò)展。（見圖3）苯乙烯芳環(huán)上的吸電子基團(tuán)對反應(yīng)條件是耐受的，而給電子基團(tuán)則減緩了反應(yīng)的進(jìn)行。末端脂肪族烯烴也可用作底物。在這些情況下，反應(yīng)顯示出對反馬氏產(chǎn)物的區(qū)域性幾乎完全改變。
圖3（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）
接下來作者利用有利于碳-碳鍵形成的反應(yīng)條件（即，用Ph-BPE），以中等到良好的產(chǎn)率和適當(dāng)?shù)膃e值制備了C3烷基化吲哚（見圖4）。
圖4（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）
為了探究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算，建立了反應(yīng)區(qū)域性的力學(xué)模型。（見圖5）提出了該反應(yīng)的區(qū)域選擇性的決定途徑。
圖5（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）
圖6說明了DTBM-SEGPHOS和Ph-BPE配體最重要的反應(yīng)能曲線部分（下標(biāo)s和p分別表示DTBM-SEGPHOS和Ph-BPE作為配體）。與實(shí)驗(yàn)觀察到的大于20:1（N:C3）的良好區(qū)域選擇性一致，預(yù)計(jì)含DTBM-SEGPHOS配體的烷基銅（I）絡(luò)合物II更傾向于在N而不是在C3處進(jìn)行氧化加成。當(dāng)DTBM-SEGPHOS配體被Ph-BPE取代時(shí)，氧化加成在C3更為容易而不是N處。
圖6（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）
最后作者希望確定這種配體效應(yīng)的原因，分別比較了由Ph-BPE（IIP）和DTBM-SEGPHOS（II）的烷基銅（I）中間體的結(jié)構(gòu)。如圖4所示，Ph-BPE配體中的苯基（以綠色突出顯示）位于IIP中銅的開放配位點(diǎn)上方，而中間IIs中的金屬中心相對不受阻礙且可自由進(jìn)入。在DTBM-SEGPHOS情況下，這些空間因素不太重要。因此，發(fā)生N-O氧化插入。這種差異使N-氧化加成相對于C3-氧化加成的固有能量優(yōu)勢更顯著，并且空間效應(yīng)能夠逆轉(zhuǎn)這種能量優(yōu)勢。
圖7（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）
小結(jié)：開發(fā)了一種對映選擇性的CuH催化工藝，通過不同的配體的選擇來獲得N-或C3烷基化吲哚。與傳統(tǒng)的以吲哚為親核劑的吲哚官能化相比，本方法以N-苯甲酰氧基吲哚衍生物為親電體。以DTBM-SEGPHOS為配體，制備了具有多種官能團(tuán)的N-烷基吲哚，具有較高的區(qū)域選擇性和對映選擇性。當(dāng)使用Ph-BPE配體時(shí)，也可以獲得手性的C3烷基化吲哚。作者預(yù)計(jì)，這種極性反轉(zhuǎn)策略的應(yīng)用不僅限于吲哚烷基化，而且可能進(jìn)一步擴(kuò)展到其他重要的富電子氮雜環(huán)的催化功能化。
原文鏈接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/jacs.8b11838
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