在傳統(tǒng)過(guò)渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)中，親電試劑最常選用芳基溴和芳基碘等，近日，科研工作者們拓展了許多穩(wěn)定C-X（雜原子）鍵的活化。例如，在酚類化合物中C-O鍵斷裂的發(fā)展，使得廣泛存在的酚類化合物及其衍生物作為偶聯(lián)反應(yīng)的親電試劑，豐富了其轉(zhuǎn)化，比如進(jìn)行芳基化，烷基化以及胺化反應(yīng)等。科學(xué)家們將目光轉(zhuǎn)向羧酸衍生物作為偶聯(lián)反應(yīng)的親電試劑，以此發(fā)生?；悸?lián)反應(yīng)。
酮類化合物是羧酸衍生物發(fā)生?；磻?yīng)的最有價(jià)值的目標(biāo)產(chǎn)物，因?yàn)樵趥鹘y(tǒng)碳碳鍵偶聯(lián)反應(yīng)中，底物?；糠滞ǔ?huì)不耐受，例如格氏試劑對(duì)羧酸衍生物的親核進(jìn)攻。因此，使用這類當(dāng)量金屬試劑通常需要對(duì)底物進(jìn)行事先衍生化，例如通過(guò)使用Weinreb酰胺合成酮（圖1-a）。相比之下，利用過(guò)渡金屬催化的?；倌軋F(tuán)的偶聯(lián)反應(yīng)，使用溫和的有機(jī)金屬試劑可以保留羰基生成酮。Fukuyama小組在1998年發(fā)現(xiàn)Pd催化劑可以活化硫酯，使其與有機(jī)鋅親核試劑偶聯(lián)（圖1-b）。在此之后，酰胺，酯基等也成功發(fā)展作為親電試劑發(fā)生碳碳鍵Negishi，Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)（圖1-c）。但這一類酯通常位阻較大，且需要提前制備。因此發(fā)展豐富的甲酯，乙酯等易制備的酯是非常有價(jià)值的，但由于這類酯的羰基C-O鍵是較難斷裂的，因此極具挑戰(zhàn)。2016年，Neil K. Garg教授小組發(fā)展了位阻小，穩(wěn)定的甲酯胺化反應(yīng)，產(chǎn)物為酰胺（Angew.Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2810–2814）。
圖1
為拓寬由豐富的羧酸衍生物合成酮類化合物這一方法，近日，Stephen G. Newman教授課題組發(fā)展了甲酯類化合物的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，該方法使用Ni催化，NHC配體生成酮類化合物（圖1-d）。
作者以2-吲哚甲酸甲酯為親電試劑，烷基9-BBN為親核試劑，除催化劑配體外，還加入了添加劑叔丁醇鉀和磷酸鉀，通過(guò)條件優(yōu)化，以80%的收率得到產(chǎn)物。作者指出，其選擇的IPrCypHCl配體是起著重要作用。
圖2
接著，作者對(duì)烷基硼底物進(jìn)行了拓展（圖3），烷基硼遠(yuǎn)端苯環(huán)上帶有供電基甲氧基，酯基，氟等效果較好，并實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物衍生的烷基硼的羰基偶聯(lián)反應(yīng)，但未嘗試帶有吸電基的烷基硼底物。然后對(duì)芳基甲酯芳基上的官能團(tuán)進(jìn)行了考察（圖4），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此邊官能團(tuán)耐受性好。芳基上帶有供電基，吸電基效果均較好，此外-Bpin，羰基，酰胺，磺酰基，雜環(huán)等底物，都能成功實(shí)現(xiàn)反應(yīng)，官能團(tuán)兼容度高，反應(yīng)適用性好。但鹵素在此反應(yīng)中不耐受。
圖3
圖4
為了研究反應(yīng)的化學(xué)選擇性，作者做了如下實(shí)驗(yàn)（圖5），圖5-A為C-O鍵斷裂的化學(xué)選擇性對(duì)照實(shí)驗(yàn)，在底物63中，可斷裂的C-O鍵包括酯基的C-O鍵以及芳基C-O鍵，在芳基硼的存在下，通過(guò)Ni催化實(shí)現(xiàn)芳基C-O鍵斷裂，實(shí)現(xiàn)C-C鍵偶聯(lián)。在烷基硼存在下，通過(guò)本篇文獻(xiàn)作者發(fā)展的標(biāo)準(zhǔn)條件，可以很高效地得到酯基C-O鍵斷裂形成酮類化合物的產(chǎn)物。接著，以同樣的方式，使用底物66考察了C-F鍵和羰基C-O鍵斷裂發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)的化學(xué)選擇性圖5-B，結(jié)果顯示其化學(xué)選擇性可由反應(yīng)條件很好地控制。圖5-C對(duì)比了芳基羧酸酯以及烷基羧酸酯的選擇性，當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)條件時(shí)，反應(yīng)選擇性地發(fā)生在芳基甲酸酯C-O鍵，而使用Ni催化苯胺反應(yīng)時(shí)，可高選擇性地將胺化反應(yīng)發(fā)生在烷基甲酸酯上。此外，還使用了底物72，在不同條件下對(duì)比了C-O鍵和C-N鍵的化學(xué)選擇性（圖5-D）。最后，作者使用底物75，測(cè)試了芳基甲酸甲酯和芳基甲酸三氟乙酯的反應(yīng)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng)很高效地發(fā)生在三氟乙酯一端（圖5-E）。
圖5
從以前研究的機(jī)理來(lái)看，反應(yīng)很有可能通過(guò)Ni(0)對(duì)酯基C-O進(jìn)行氧化加成，作者通過(guò)開展DFT理論計(jì)算說(shuō)明這一步為吸熱，可逆的過(guò)程，需反應(yīng)溫度來(lái)解決。本文所述的Suzuki-Miyaura反應(yīng)的發(fā)展需要進(jìn)行廣泛的優(yōu)化，并且要偏離最初為由甲基酯形成酰胺鍵而開發(fā)的條件，這表明該反應(yīng)除了氧化加成外還存在挑戰(zhàn)。通過(guò)計(jì)算發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)過(guò)程中轉(zhuǎn)金屬化一步需要生成能量較高的過(guò)渡態(tài)TS81，作者認(rèn)為轉(zhuǎn)金屬化應(yīng)為反應(yīng)的決速步（圖6）。
圖6
此外，作者還考察了底物烷基硼對(duì)反應(yīng)性的影響（圖7），當(dāng)烷基硼的R基團(tuán)變?yōu)榄h(huán)己基時(shí)，產(chǎn)率降低至31%，作者提出是NHC配體上環(huán)戊基的C-H鍵與烷基硼的苯環(huán)上Π鍵有相互作用，降低了過(guò)渡態(tài)的能壘。因此該配體的結(jié)構(gòu)是至關(guān)重要的。
圖7
總結(jié)：作者實(shí)現(xiàn)了由甲酯合成酮類化合物這一具有挑戰(zhàn)性的反應(yīng)。反應(yīng)過(guò)程通過(guò)Ni(0)對(duì)羰基C-O鍵進(jìn)行氧化加成，再與烷基硼發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，且通過(guò)計(jì)算說(shuō)明轉(zhuǎn)金屬化一步為決速步。反應(yīng)所需特殊的NHC配體，配體上環(huán)戊基C-H鍵對(duì)芳基Π鍵的相互作用是反應(yīng)成功的關(guān)鍵。酯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展是非常有價(jià)值的，作者將在接下來(lái)的工作中開展烷基酯與烷基硼的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。
