喹唑啉酮類(lèi)化合物具有重要的生物活性，存在于藥物分子和天然產(chǎn)物中。由于喹唑啉酮對(duì)映體具有不同的生物活性，因此制備這些化合物具有重要意義。目前很少有構(gòu)建喹唑啉酮的方法是對(duì)映選擇性的。目前很少有手性合成方法能夠應(yīng)用于吡咯喹唑啉酮類(lèi)支架材料的制備。銅催化的硼官能化已經(jīng)成為構(gòu)建手性復(fù)雜分子的一種強(qiáng)有力的方法。Ito和Sawamura等人的后續(xù)研究表明了這個(gè)過(guò)程在環(huán)化反應(yīng)中的應(yīng)用（Angew. Chem.Int. Ed. 2008, 47, 7424–7427.）。目前該策略構(gòu)建了有價(jià)值的含氮雜環(huán)化合物，如吲哚類(lèi)和四氫喹啉類(lèi)化合物。Lautens 最近發(fā)展了一個(gè)銅催化通過(guò)共軛硼化/Mannich環(huán)化來(lái)立體選擇性合成四氫喹啉的方法（Chem. Sci. 2020,11, 5716–5723.）。這個(gè)過(guò)程展現(xiàn)了銅催化的硼環(huán)化反應(yīng)的潛力。近日，曼徹斯特大學(xué)化學(xué)系David J. Procter教授發(fā)展了底物1的對(duì)映選擇性銅催化的硼基環(huán)化反應(yīng)，該反應(yīng)涉及有機(jī)銅中間體分子內(nèi)加成到C=N鍵。該方案使用廉價(jià)和無(wú)毒的催化劑，并開(kāi)發(fā)商業(yè)上可用的手性配體。此外，通過(guò)后續(xù)衍生化，可以獲得各種潛在的生物活性喹唑啉酮。
作者通過(guò)對(duì)催化劑，手性配體，堿等一系列參數(shù)的研究確定了Cu(MeCN)4PF6/(R)-QuinoxP催化劑可以實(shí)現(xiàn)底物1a的硼環(huán)化反應(yīng)，具有很好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。值得注意的是，醇的添加可以提高反應(yīng)的產(chǎn)率，作者猜測(cè)醇可以通過(guò)質(zhì)子化銅酰胺中間體來(lái)生成產(chǎn)物并再生銅醇鹽而促進(jìn)催化劑周轉(zhuǎn)。最后，作者發(fā)現(xiàn)使用(S,S)-BDPP作為配體可以實(shí)現(xiàn)底物1b的硼環(huán)化反應(yīng)。
作者接下來(lái)考察了該反應(yīng)的適用范圍。在幾乎所有的情況下，硼環(huán)化過(guò)程都能正常進(jìn)行，有效地制備了吡咯喹唑啉酮2b-k 對(duì)映體，其對(duì)映體的非對(duì)映體和非對(duì)映體控制性很好。此外，通過(guò)對(duì)2e 和2f 衍生物的 x 射線(xiàn)衍射分析，確定了產(chǎn)物的相對(duì)立體化學(xué)和絕對(duì)立體化學(xué)。
底物1脒組分的芳基環(huán)上的各種取代也是可以兼容。例如，含甲基和含氟的產(chǎn)物可以以較高的收率及良好的對(duì)映體控制效果得到。但是噻吩，含鹵素等底物的硼環(huán)化反應(yīng)的對(duì)映體控制較低。
為了說(shuō)明這種新方法的合成效用，作者將這些產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其他各種有用的對(duì)映體富集化合物。例如，將產(chǎn)物2b 轉(zhuǎn)化為三氟硼酸鹽3和醇4。游離胺基的甲基化得到了5。最后，用 DDQ 進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到吡咯喹唑啉酮產(chǎn)物6。
隨后，提出了一個(gè)初步的機(jī)制和立體化學(xué)模型來(lái)描述該環(huán)化過(guò)程。在形成銅-硼基物種 II 時(shí)，對(duì)映選擇性的硼化反應(yīng)發(fā)生在烯烴的雙鍵上，從而得到 III。立體化學(xué)模型表明，這種加成反應(yīng)發(fā)生在較小的亞甲基(R)面向配體P-芳基環(huán)，而不是底物上較大的苯基(TS-1a 對(duì) TS-1b)。根據(jù)以前的報(bào)道，底物烯烴上的苯基與對(duì)芳基環(huán)之間有利的面對(duì)面相互作用可能進(jìn)一步穩(wěn)定 TS-1a，而 TS-1b 中可能存在不利的邊對(duì)面相互作用。然后經(jīng) TS-2進(jìn)行非對(duì)映選擇性的 C-C 鍵形成環(huán)化反應(yīng)，得到中間體 IV。最后，根據(jù)醇類(lèi)對(duì)反應(yīng)活性的正面影響，作者認(rèn)為 R`OH質(zhì)子化中間體 IV，得到所需的產(chǎn)物2b，再生活性醇銅催化劑 i。
總結(jié)一下，在這項(xiàng)研究中，作者使用一種廉價(jià)的無(wú)毒銅催化劑和商業(yè)上可用的手性膦配體發(fā)展了一個(gè)高度對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性的銅催化的硼環(huán)化反應(yīng)。該方法構(gòu)建了兩個(gè)相鄰的立體中心，包括一個(gè)四元立體中心，并且得到了一系列目前難以獲得的吡咯喹唑啉酮衍生物。DOI: 10.1002/anie.202103259
