金屬催化的加氫還原是一種有效的將芳香烴轉(zhuǎn)化為飽和烴類的方法，但是目前加氫還原策略僅限于形成新的C-H鍵和N-H鍵，還原過程中生成的不飽和中間體會(huì)迅速生成飽和產(chǎn)物，而通過不飽和中間體來進(jìn)行其他官能團(tuán)化的報(bào)道還非常少。
而本文作者FranK Glorius報(bào)道了利用Pd催化的在水存在下的惡唑烷酮取代的吡啶加氫合成手性的戊內(nèi)酰胺（Figure 1）。
作者首先進(jìn)行了條件篩選，測(cè)試了不同的溶劑，結(jié)果表明使用THF和H2O作為混合溶劑時(shí)效果最好（Table S1 1-6），HCl對(duì)反應(yīng)來說也是必不可少的（Table S1 7），當(dāng)使用其他催化劑產(chǎn)物的收率都很少或者沒有（Table S2 2-9），當(dāng)手性位點(diǎn)為芐基時(shí)得到產(chǎn)物的對(duì)映體選擇性最好（Table S210-12），降低氫氣壓力至25 bar也會(huì)對(duì)導(dǎo)致對(duì)映體選擇性下降（Table S2 13）。
在最佳的條件下作者對(duì)底物進(jìn)行了拓展，高收率高對(duì)映性合成了一系列的烷基戊內(nèi)酰胺（1-4），此外還合成了具有兩個(gè)手性中心的二甲基化內(nèi)酰胺5，收率為66%。反應(yīng)還可以耐受氮雜環(huán)7和烷基醚8之類的官能團(tuán)。還以中等收率合成了一系列含氟的底物（9-13）。作者還觀察到當(dāng)帶有苯環(huán)官能團(tuán)時(shí)氫化具有選擇性，而得到各種取代的苯基哌啶酮（14-17）。此外還以高收率和高對(duì)映體比例得到了含羰基官能團(tuán)的產(chǎn)物（18-23）。還合成了二取代的內(nèi)酰胺24和25。
隨后，作者又研究了過程的可擴(kuò)展性以及回收原料的可能性。氫化反應(yīng)以2g規(guī)模進(jìn)行，而收率或?qū)τ丑w比例沒有明顯下降（Scheme 1a）。以78％的收率和97：3的對(duì)映體比例獲得內(nèi)酰胺ent-4，以92％的收率和> 99：1e.r.回收了惡唑烷酮26。因此其原料具有良好的可回收性。將ent-4水解可以得到手性胺基酸甲酯27（Scheme 1b）。
之后作者還對(duì)機(jī)理進(jìn)行了探究，為了得到反應(yīng)的中間體，作者在2小時(shí)停止了反應(yīng)，使用GC-MS檢測(cè)到了其中一個(gè)中間體的信號(hào)（Scheme 2a）。之后又以5%的分離收率得到了該中間體（Scheme 2b），在不存在Pd催化劑和H2的情況下，使用該中間體也可以直接以定量得到產(chǎn)物（Scheme 2c）?；谇懊娴膶?shí)驗(yàn)作者推測(cè)反應(yīng)的機(jī)理為（Scheme 2d）。通過加入HCl使得吡啶的氮被質(zhì)子化，通過與惡唑烷酮形成氫鍵，由于空間位阻原因在添加H2后形成亞胺Ⅰ。再與水反應(yīng)最終得到產(chǎn)物戊內(nèi)酰胺。
Interrupted Pyridine Hydrogenation:Asymmetric Synthesis of d-Lactams
doi.org/10.1002/anie.202016771
