(雜)芳基腈化合物是有機(jī)合成中的重要組成部分，在藥物化學(xué)中具有重要意義。特別是，它們經(jīng)常被用作制備a-芳基酰胺和羧酸的起始原料，包括制造一些非甾體抗炎藥(NSAIDs)。在過去的20年里，通過不同的交叉偶聯(lián)方式，開發(fā)出了許多制備a-芳基腈、芳基羧酸、a-芳基酯和酰胺的方法。其中，金屬催化芳基鹵化物與腈的偶聯(lián)反應(yīng)是一種很有大規(guī)模合成前景的方法，因為這兩種偶聯(lián)試劑都很容易獲得且成本低廉。在這方面，Hartwig和Verkade利用鈀鹽和大位阻膦配體的催化下成功實現(xiàn)了簡單腈的直接芳基化。然而，當(dāng)使用伯腈時，大多數(shù)情況下都會同時發(fā)生單芳基化和二芳基化。為了克服這個問題，Hartwig和Wu利用a-硅基腈作為替代偶聯(lián)劑來實現(xiàn)乙腈和伯的選擇性單芳基化。Velcicky和同事使用異惡唑部分作為乙烯氰的合成前體，通過domino Suzuki偶聯(lián)-異惡唑碎裂過程獲得芳基乙腈。盡管檢查了一種雜芳基溴化物，但采用Hartwig法的反應(yīng)范圍仍然存在問題。這一反在藥物發(fā)現(xiàn)的應(yīng)用中引起了注意，這意味著更實用的方法來不同地組裝a-(雜)芳基腈是非常需要的。最近，上海有機(jī)所馬大為團(tuán)隊報道了利用氰乙酸乙酯衍生物，通過銅催化芳基化來組裝a-(雜)芳基腈。
金屬催化芳基鹵化物與氰基乙酸乙酯的偶聯(lián)反應(yīng)在過去幾十年中受到了廣泛的關(guān)注，然而，它在有機(jī)合成中的實際應(yīng)用仍有待開發(fā)。例如,cu催化的芳基化反應(yīng)僅適用于芳基碘化物，而pd催化的芳基化反應(yīng)雖然適用于大多數(shù)雜芳基鹵化物和a-烷基取代氰基乙酸乙酯，但使用了相當(dāng)昂貴的金屬和配體。基于之前對草酸二胺促進(jìn)銅催化偶聯(lián)反應(yīng)的研究，作者決定以4-氯苯甲醚和氰乙酸乙酯的偶聯(lián)反應(yīng)為模型反應(yīng)篩選一系列草酰胺配體。如表1所示，配體N-(2-甲基-萘-1-基)-N ' -芐基草酰胺(MNBO, L1)在胺芳基化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的活性。作者發(fā)現(xiàn)在105℃下在2-丙醇中，K3PO4有助于反應(yīng)發(fā)生。然而，觀察到低轉(zhuǎn)化率，并且以7％的收率獲得了所需的α-芳基腈3a。隨后，作者篩選了一系列配體，堿，銅鹽以及溶劑。當(dāng)為芳基氯化物時，以溴化亞銅為催化劑，L2為配體，叔丁醇鈉為堿在異丙醇中得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為75%。當(dāng)為芳基溴化物時，以氯化亞銅為催化劑, L2為配體，磷酸鉀為堿在乙醇中得到最佳反應(yīng)條件，產(chǎn)率為87%。
在得到最佳反應(yīng)條件以后，作者對反應(yīng)的普適性進(jìn)行了考察。首先對芳基氯化物或者溴化物進(jìn)行了考察。一系列吸電子以及供電子基都能很好的兼容。以及稠環(huán)，雜環(huán)都能很好的兼容，產(chǎn)率中等到良好。
接下來，作者考察了氰基乙酸a-烷基乙酯的樸實范圍，一系列a-芳基氰基乙酸酯都能很好的兼容，產(chǎn)率在43-81%之間。同時，一些甾體抗炎藥，包括布洛芬(5c)，非諾洛芬(5g)，酮洛芬(5h)，氟比洛芬(5i)，萘普生(5j)，環(huán)洛芬(5m)，吲哚洛芬(5e)， 阿明洛芬都具有很好的反應(yīng)效果。
總結(jié)，作者發(fā)展了銅催化(雜)芳基鹵化物與氰乙酸乙酯及其單烷基化衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)。在目前的條件下，第一次使用容易獲得和廉價的(雜)芳基氯化物和溴作為偶聯(lián)伙伴。更重要的是，該方法廣泛的適用功能化芳基和雜芳鹵化物，從而為制備a-(雜)芳腈提供了一種簡潔多樣的簡便方法。
DOI:10.1002/anie.202014638
