羰基加成是形成C-C鍵的重要方法，其中分為當(dāng)量金屬碳負(fù)試劑與羰基加成以及金屬催化的不飽和親核試劑與羰基的還原偶聯(lián)，后者有逐漸替代當(dāng)量金屬碳負(fù)試劑的趨勢，但對(duì)于大規(guī)模生成仍不理想。在過去發(fā)展了廣泛的金屬催化的羰基還原偶聯(lián)反應(yīng)，其過程利用了親核試劑與還原劑（H2、2-PrOH，HCO2H）作用并經(jīng)歷了相關(guān)的氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移過程（其中醇同時(shí)充當(dāng)還原劑和羰基親電試劑），其中就包括利用炔烴作為烯丙基金屬親核試劑的方式。
在此之前不對(duì)稱羰基（α-芳基）烯丙基化包括利用手性助劑（圖1）以及不對(duì)稱催化來實(shí)現(xiàn)，但前者局限于芳基醛，后者也局限于活化的醛。本篇文獻(xiàn)中，Krische教授課題組試圖通過1-芳基-1-丙炔與伯烷基醇的轉(zhuǎn)移加氫偶聯(lián)來實(shí)現(xiàn)催化對(duì)映選擇性羰基（α-芳基）烯丙基化反應(yīng)（圖1）。這類結(jié)構(gòu)在之前的不對(duì)稱研究中其對(duì)映選擇性大都中等。其中原料1-芳基-1-丙炔可以通過sonagashira偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)。
圖1
在這之前，作者小組發(fā)展了以炔烴作為親核試劑，先形成聯(lián)烯中間體，通過瞬時(shí)氧雜蒽環(huán)轉(zhuǎn)移氫化還原偶聯(lián)。該過程將烷基取代的炔烴和伯醇轉(zhuǎn)化為線性仲醇（圖2-1）(J. Am. Chem. Soc. 2014, 136,11902?11905.)。在碘化物和螯合膦配體的存在下，形成聯(lián)烯中間體后，這一種雙催化過程，將瞬態(tài)丙二烯加氫金屬化以形成烯丙基釕（II）物種。該方法可將烷基取代的炔烴和伯醇轉(zhuǎn)化為支鏈仲烯丙基醇，并具有極好的區(qū)域，非對(duì)映和對(duì)映選擇性控制（圖2-2）(J. Am. Chem. Soc. 2015, 137,3161?3164)。但這類反應(yīng)局限于α-支鏈烷基炔，
圖2
本篇工作中，作者以1-芳基-1-丙炔為原料對(duì)條件進(jìn)行篩選（圖3，entry8），體系加入四丁基碘化銨作為添加劑，最后得到85%的產(chǎn)率，88%的ee值，>20:1的dr值。接著對(duì)底物普適性進(jìn)行了考察，更換了不同烷基醇和芳基炔，芳環(huán)上帶有吸電基和供電基，以及不同雜環(huán)都能很好地兼容，烷基醇也包括烷基鏈，帶有環(huán)（雜）烷基以及帶有芳基的烷基醇，具有良好的產(chǎn)率和ee值和優(yōu)秀地dr值。其中還有一些藥物骨架的分子也能較好地實(shí)現(xiàn)這一反應(yīng)。
圖3
圖4
鑒于該方法的廣泛適用性，作者繼續(xù)深入發(fā)展了其在合成上的應(yīng)用（圖5，圖6）。例如，將產(chǎn)物α芳基烯丙醇轉(zhuǎn)化為α芳基烯丙胺（圖5），其非對(duì)映選擇性有很好的保留。此外，作者還通過其方法完成了新木酯素天然產(chǎn)物(?)-crataegusanoids A?D的全合成。
圖5
圖6
最后，作者做了一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)（圖7），證明反應(yīng)過程會(huì)產(chǎn)生聯(lián)烯中間體。將1-芳基-1-丙炔和相同芳基的聯(lián)烯分別投入反應(yīng)體系（eq 5），聯(lián)烯反應(yīng)得到45%的產(chǎn)率，該實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)烯是羰基（α-芳基）烯丙基化起到有效配位作用，證實(shí)了它們作為反應(yīng)性中間體。但后者產(chǎn)率更低是由于聯(lián)烯不穩(wěn)定。接著分別使用甲基氫氘代的1-芳基-1-丙炔，和α-亞甲基氘代的烷基醇投入反應(yīng)（eq 6,7），最后氘代結(jié)果如圖所示，eq6其中Hc的氘代率為50%，Hd為20%，這一結(jié)果說明了Ru-H對(duì)炔烴遷移插入再β-H消除到聯(lián)烯這一異構(gòu)過程。此外，在烯烴末端Ha，b氘代率93.5％，觀察到氘的少量損失，表明聯(lián)烯加氫金屬化是可逆地發(fā)生，區(qū)域選擇性不完全。（eq 7）中的反應(yīng)也導(dǎo)致氘轉(zhuǎn)移到內(nèi)部乙烯基位置（Hc氘代率為50％），并且在甲醇中發(fā)生氫氘交換，He氘代率為90％，eq6中為7%，可能是通過可逆的醇脫氫而實(shí)現(xiàn)的。
圖7
作者提出了如下催化循環(huán)。釕催化的炔烴至丙二烯異構(gòu)化，然后進(jìn)行丙二烯加氫金屬化反應(yīng)，形成σ-烯丙基和π-烯丙基釕絡(luò)合物，烷基醇還原為醛，與烯丙基Ru復(fù)合物形成六元環(huán)過渡態(tài)，實(shí)現(xiàn)氫轉(zhuǎn)移，得到中間體III，中間體III與另一分子醇交換，得到產(chǎn)物，和金屬取代的醇，通過β-H消除，得到醛和Ru-H物種，參與下一次循環(huán)。
圖8
總結(jié)：作者以炔烴作為親核試劑，實(shí)現(xiàn)了對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性地合成α芳基烯丙基醇，其官能團(tuán)耐受性好，能夠修飾許多藥物，并能實(shí)現(xiàn)crataegusanoids A?D天然產(chǎn)物的全合成，其機(jī)理研究也證明了炔烴到聯(lián)烯中間體的異構(gòu)過程以及氫轉(zhuǎn)移過程。
文章鏈接：https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c12242
