多價(jià)有助于固化自組裝的分子實(shí)體，即使包括亞胺在內(nèi)的每個(gè)動(dòng)態(tài)鍵都相當(dāng)不穩(wěn)定且易于水解，當(dāng)每個(gè)構(gòu)建塊通過(guò)多個(gè)鍵相互連接時(shí)，自組裝分子可能變得相當(dāng)動(dòng)力學(xué)惰性。同時(shí)斷裂多個(gè)鍵顯然比斷裂單個(gè)動(dòng)態(tài)鍵困難得多。因此，浙江大學(xué)化學(xué)系的李昊教授設(shè)想通過(guò)利用多價(jià)性，籠子可以在水中變得健壯而不依賴于客體模板。
作者合成了三陽(yáng)離子六醛前體13+?3?Br?含有三個(gè)吡啶和六個(gè)甲?；鶜埢?。三陽(yáng)離子性質(zhì)賦予其水溶性。將13+?3?Br?（6?mM）和（1S，2S）–（–）1,2-二氨基環(huán)己烷（（S，S）–-CHDA）在重水中以1:3的比例合并（圖1）。亞甲基（圖?1中用紅星標(biāo)記）和亞胺質(zhì)子（圖?5中用藍(lán)星標(biāo)記）的共振都分裂成兩個(gè)峰，表明S‐23+籠骨架的手性（圖?5）。S‐23+的手性也通過(guò)記錄圓二色性（CD）光譜得到證實(shí)（圖2，紅色跡線）。當(dāng)使用（1R，2R）-（-）-1,2-二氨基環(huán)己烷（（R，R）-CHDA）時(shí)，S‐23+的對(duì)映體，即R‐23+是自組裝的（圖‐1，左），其鏡像CD光譜（圖‐2，藍(lán)色跡線）推斷為S‐23+。使用（R，R）‐CHDA和（S，S）‐CHDA的外消旋混合物進(jìn)行自組裝，產(chǎn)生了S‐23+和R‐23+的外消旋混合物，這是CD沉默的（圖‐2，黑色痕跡），表明自戀自我分類發(fā)生在這里。S‐23+和R‐23+在水中都相當(dāng)穩(wěn)定。
乙二胺（EDA）是CHDA的非手性對(duì)應(yīng)物，也用于自組裝籃。與CHDA的兩個(gè)氨基單元固定在笨拙的位置不同，EDA相對(duì)更靈活。因此，與CHDA相比，使用EDA自組裝籠狀分子意味著更多的熵?fù)p失和更高的能量需求。幸運(yùn)的是，將EDA和13+?3?PF6?在CD3CN中以3:1的比例結(jié)合在一起，得到了一個(gè)跟骨籠33+?3?PF6?（圖?3?a），作為相應(yīng)1H?NMR譜中唯一可觀察到的產(chǎn)物。添加（S，S）-CHDA可將33+?3?NO3?轉(zhuǎn)移到S‐23+?3?NO3?中，表明后者的熱力學(xué)更穩(wěn)定。非手性籠33+有兩個(gè)退化的手性構(gòu)象（圖?3?a），在室溫下進(jìn)行快速交換。在較低溫度下，例如?85?℃，亞甲基質(zhì)子Hg分裂成兩個(gè)雙峰，表明兩個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體之間的交換在?85?℃的1H?NMR時(shí)間刻度上變得緩慢。這兩種簡(jiǎn)并形式之間的能量屏障（Δe）被確定為58.0?kJ?mol?1，通過(guò)在[D6]丙酮中使用變溫（VT）1H?NMR光譜（圖?3?b）。
作者同時(shí)研究了CHDA和EDA的自組裝。將13+?3?PF6?的混合物（S，S）‐CHDA和EDA以1:1.5:1.5混合，產(chǎn)生四個(gè)籠狀產(chǎn)物庫(kù)（圖4‐a），即33+、S‐53+、S‐43+和S‐23+，分別含有零、一、二和三個(gè)手性（S，S）‐CHDA配體。進(jìn)一步采用了不同的（S，S）CHDA/EDA比率，即10:0，9:1，…，0:10。自組裝系統(tǒng)達(dá)到平衡后，記錄了CD光譜（圖4-b）。隨著（S，S）－CHDA含量的增加，不同EDA和CHDA比例的自組裝混合體系的CD譜強(qiáng)度逐漸增大。然而，相對(duì)CD強(qiáng)度（在312 nm處測(cè)量）顯示隨著（S，S）-CHDA分?jǐn)?shù)的增加出現(xiàn)非線性手性放大，這與基于兩個(gè)假設(shè)的計(jì)算結(jié)果（圖4-c）一致，包括i）四個(gè)籠，包括33+，S-43+，所有自組裝樣品中的S‐53+和S‐23+處于統(tǒng)計(jì)分布下；以及ii）S‐43+和S‐53+的CD信號(hào)強(qiáng)度與S‐23+的相同，而跟骨籠33+是無(wú)CD的。這種一致性意味著所謂的軍士兵效應(yīng)的發(fā)生。也就是說(shuō)，CHDA和EDA分別扮演中士和士兵的角色。在S‐43+或S‐53+的每個(gè)籠框架內(nèi)，每個(gè)非手性EDA的構(gòu)象由手性（S，S）‐CHDA配體決定和調(diào)節(jié)。
通過(guò)蒸發(fā)S‐23+?3?Cl?的飽和水溶液，獲得S‐23+?3?Cl?的衍射級(jí)單晶（圖5），即R‐23+?3?PF6?和S‐23+?3?PF6?以及33+?3?PF6?的外消旋混合物，或異丙醚蒸汽擴(kuò)散到含有PF6-反離子籠的相應(yīng)MeCN溶液中。通過(guò)將異丙醚緩慢擴(kuò)散到TBA+?Cl-和R‐23+?3?PF6-的MeCN溶液中，獲得了含有兩種反離子的R‐23+?2.5?PF6‐0.5?Cl-單晶。這些固態(tài)結(jié)構(gòu)為籠的形成提供了明確的證據(jù)。對(duì)于S‐23+?3?Cl-，籠腔似乎是空的（圖?5?a），因?yàn)閷⑺肿臃庋b在這樣一個(gè)疏水腔中需要大量能量。作為比較，R‐23+?2.5?PF6?0.5?Cl?的空腔被MeCN分子占據(jù)（圖5?b）。MeCN中的質(zhì)子與籠中的苯基單元密切接觸，表明存在CH-π相互作用。這種差異表明水是一種更好的超分子溶劑。這些客人識(shí)別的結(jié)果將在后面討論。在R‐23+?3?PF6?和S‐23+?3?PF6?的外消旋混合物的情況下，兩個(gè)籠型對(duì)映體形成頭對(duì)頭二聚體（圖5?c），表明兩個(gè)不同對(duì)映體之間的頭對(duì)頭相互作用略強(qiáng)于兩個(gè)相同籠型之間的頭對(duì)頭相互作用。在非致命籠33+?3?PF6-的情況下，頭部到頭部的二聚化不會(huì)發(fā)生。相反，33+的兩個(gè)構(gòu)象對(duì)映體以并排方式形成二聚體（圖5-d）。
這些籃子的水相容性使籠子能夠利用疏水效應(yīng)識(shí)別水中的客體。作者利用1H-NMR波譜研究了籠型S-23+?3?NO3?識(shí)別多種客體的主客體識(shí)別行為?；\型S‐23+?3‐NO3‐能夠封裝各種線形烷烴、烯烴和單鹵或二鹵烷烴，包括乙烷、戊烷、乙烯、1-氯戊烷、1-溴戊烷、1-溴己烷、1,2-二氯乙烷、1,5-二氯戊烷、1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷。主客體識(shí)別的發(fā)生是根據(jù)觀察推斷的，即在籠型S‐23+存在的情況下，客體中質(zhì)子的共振發(fā)生了上場(chǎng)位移，表明在籠型腔中，客體經(jīng)歷了屏蔽磁環(huán)境。結(jié)果表明，氯原子一側(cè)的質(zhì)子共振位移比另一側(cè)的更大，這表明1-氯戊烷的氯原子一側(cè)插入籠腔。這種偏好可能來(lái)自i）客體中部分帶負(fù)電荷的Cl與主體中陽(yáng)離子吡啶單元之間的偶極-陽(yáng)離子相互作用，以及ii）客體中亞甲基質(zhì)子與籠中苯基部分之間的CH-π相互作用。使用1H?NMR滴定實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)合常數(shù)（Ka）的嘗試是成功的，僅適用于水溶性適中的客人，如圖8所示。1,2-二溴乙烷（即2.3（±0.2）×103?M?1）的Ka似乎是1,2-二氯乙烷（即9.3（±0.7）×102?M?1）的兩倍以上。這一觀察結(jié)果可能是由于前客體中的溴原子導(dǎo)致了更大的分散力。1,5-二溴戊烷（即1.1（±0.4）×104?M）的Ka大于其較短的對(duì)應(yīng)物，包括1,2-二溴乙烷（即2.3（±0.2）×103?M?1）、1,3-二溴丙烷（即1.8（±0.1）×103?M?1）、1,4-二溴丁烷（即6.5（±0.9）×103?M?1）。這一觀察結(jié)果并不令人驚訝，因?yàn)榍罢咻^長(zhǎng)的二溴烷烴在S‐23+空腔內(nèi)識(shí)別時(shí)會(huì)產(chǎn)生較大的疏水效應(yīng)。
作者還嘗試使用手性籠S‐23+?3?NO3‐識(shí)別手性客體。不幸的是，大多數(shù)含有手性碳中心的手性化合物都有支鏈，因此它們很難被容納在S‐23+?3?NO3?的空腔中。在水中，包括1,2-環(huán)氧丁烷和環(huán)氧丙烷，只有兩組手性客體被S-23+?3?NO3-識(shí)別。1H?NMR譜（圖7?c）表明，在水中加入籠狀S‐23+?3?NO3?后，（R）‐1,2‐環(huán)氧丁烷的共振發(fā)生顯著的上電場(chǎng)位移。作為比較，（S）-1,2-環(huán)氧丁烷的共振在籠的存在下幾乎沒(méi)有移動(dòng)（圖7-a）。圖?8總結(jié)了籠子識(shí)別各種客人的Ka值。S‐23+區(qū)分對(duì)映體的能力為將該籠用于手性化合物分離等應(yīng)用開(kāi)辟了機(jī)會(huì)。
綜上所述，作者通過(guò)在水和有機(jī)溶劑中縮合六甲?；衔锖褪中噪p氨基連接劑的1:3混合物，自組裝了一系列手性籃狀籠作為主要產(chǎn)物。當(dāng)使用非手性雙胺連接劑時(shí)，自組裝在水中不太成功。然而，在有機(jī)溶劑中可以得到非骨籠，然后進(jìn)行反離子交換，得到水溶性非骨籠。所有這些籠子在水中都非常堅(jiān)固，即它們?cè)谒腥芙獠簧儆谝粋€(gè)月，或通過(guò)反離子交換沉淀后沒(méi)有明顯分解。這種穩(wěn)定性是由于i）多價(jià)性，即醛和氨基前體通過(guò)六個(gè)和兩個(gè)亞胺鍵連接到骨架上；ii）CHDA的兩個(gè)亞胺基單元固定在gauche位置上，發(fā)生配體預(yù)組織。當(dāng)使用兩種不同的雙胺類化合物進(jìn)行自組裝時(shí)，觀察到籠形結(jié)構(gòu)中的自戀自分類和軍士效應(yīng)。這些籠子的水相容性使它們能夠利用水中的疏水效應(yīng)，選擇性地容納各種尺寸互補(bǔ)的客體?？?/span>體識(shí)別的能力為客體分離等應(yīng)用提供了機(jī)會(huì)。未來(lái)的研究包括用更大尺寸的手性腔自組裝主體，使籠能夠容納更大的客體，用于對(duì)映體分離，以及用于不對(duì)稱催化的分子反應(yīng)容器。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202013045
