摘要：
首次在銠(I)-二烯配合物催化下，將芳基乙烯基卡賓不對稱插入C—H鍵，直接對苯胺衍生物進行對映選擇性C(sp2)—H官能化。該反應僅發(fā)生在不常見的乙烯基末端，具有優(yōu)異的E選擇性和對映選擇性，在簡單溫和的條件下提供了各種手性γ,γ-二芳基取代的α，β-不飽和酯，具有廣泛的官能團相容性。它提供了一個罕見的例子，不對稱的C—H插入芳烴與選擇性乙烯基反應。該方案的合成應用的特點是多種多樣的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化。通過系統(tǒng)的密度泛函理論計算，闡明了銠(I)催化的C(sp2)—H官能化反應的反應機理和罕見的對映選擇性和區(qū)域選擇性的來源。測量和計算的反向氘動力學同位素效應支持C—C鍵形成步驟作為速率決定步驟。手性配體和底物之間的相互吸引作用也被提出來控制對映選擇性。
正文：
直接C—H功能化是合成化學中最重要和最有前途的主題之一。其中，過渡金屬催化的卡賓或腈的插入代表了C—H功能化的一種有效而強大的方法。值得注意的是，在過去十年中，不同基團與的不同金屬卡賓前體的不對稱C—H插入有了長足的發(fā)展。特別是，Davies小組近年來在不對稱C(sp3)—H插入方面取得了重大突破。但是，不對稱C(sp2)—H插入的實現(xiàn)并不完全令人滿意。盡管有一些實例通過Rh(II)/ Fe(II)/ Pd(II)/ Cu(I)卡賓絡合物催化富電子雜芳烴的不對稱C—H插入，重氮化合物以對映選擇性方式對低反應性芳烴的這種官能化還沒有被充分研究。一個顯著的例外是Zhou和Zhu在2015年報道使用手性螺環(huán)磷酸配體作為助催化劑，Rh(II)催化α-芳基-α-重氮乙酸酯與苯胺衍生物的對映選擇性芳基化.同時，Hu，Zhou和Zhang意識到通過捕獲由芳重氮基乙酸酯和芳烴與手性親電子試劑反應生成的兩性離子中間體，獨立地實現(xiàn)了芳烴的不對稱C(sp2)—H插入。盡管最近取得了令人矚目的進步，但是金屬卡賓介導的對映選擇性直接分子間C(sp2)—H官能化仍然難以捉摸，并且很大程度上限于芳基重氮乙酸酯。
乙烯基重氮乙酸酯是獨特且用途廣泛的卡賓前體，因為它們在用過渡金屬處理后會形成乙烯基卡賓類中間體。在這些金屬卡賓絡合物中，親電活性有趣地顯示在卡賓和乙烯基位置(方案1a)。然而，在乙烯基末端實現(xiàn)單獨加成是非常具有挑戰(zhàn)性的，這是因為類卡賓位點本身具有更高的反應活性。此外，由于取代的乙烯基類卡賓的反應通常伴隨著C—C鍵的Z/E構型的改變，因此很難實現(xiàn)排其Z/E立體選擇性。在Davies的開創(chuàng)性研究中，在與1,2-二氫萘和相關環(huán)烯烴的反應中，通過結合的C—H官能化/Cope重排途徑正式實現(xiàn)了乙烯基選擇性，其中初始C—H官能化步驟在卡賓位點進行。因此，直接控制乙烯基類化合物的反應性以及同時獲得高的Z/E選擇性和高的對映體選擇性，對于尚未開發(fā)的取代乙烯基類化合物來說是合成上的挑戰(zhàn)。盡管在開發(fā)各種過渡金屬催化劑如Mo，Ru(I)，Ag(I)，Cu(I)/(II)和Rh(II)絡合物中進行了許多努力以增強乙烯基反應性因此，但挑戰(zhàn)芳基乙烯基卡賓化合物的不對稱化學變體仍未被探索(方案1a)。
最近，該實驗室基于Hayashi的生物環(huán)[2.2.2]辛二烯框架開發(fā)了一系列C1對稱手性二烯，并成功地將它們用于Rh(I)-卡賓介導的不對稱B—H和Si—H插入中。這些研究受到Rh(I)類卡賓的廣泛應用的啟發(fā)，對通過Rh(I)卡賓策略探索苯胺衍生物與芳基乙烯基重氮乙酸酯的不對稱C—H功能化感興趣。本文中，首次報道了Rh(I)催化的區(qū)域特異性和直接對映選擇性的芳基乙烯基重氮乙酸酯插入苯胺衍生物的C—H鍵的方法(方案1b)。該反應僅在乙烯基末端位點發(fā)生，具有唯一的E選擇性和高對映選擇性，以提供帶有二芳基碳立體中心的手性γ,γ-二芳基-α,β-不飽和酯。
在之前的工作基礎上，以[Rh(C2H4)2Cl] 2作為前催化劑(1.5 mol％)，以C1-對稱手性二烯L1作為配體(3.3 mol％)，用于苯乙烯基重氮乙酸酯1與1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷(2a)的反應。令人愉悅的是，芳基化反應優(yōu)先發(fā)生在乙烯基位點，并且發(fā)現(xiàn)2,6-二氯苯基苯乙烯基重氮乙酸酯1a是最有效的底物，以98％的產(chǎn)率提供了相應的產(chǎn)物E-3a，并具有良好的對映選擇性( 91％ee)。與先前報道的Mo-，Ru(I)-，Ag(I)-或Rh(II)催化的乙烯異構化反應不同，在該體系中沒有觀察到同分異構體。為了進一步提高對映選擇性，研究了一系列具有不同空間和電子性質(zhì)的手性二烯配體。但是，沒有獲得更好的結果，只是L8表現(xiàn)出相同的性能。溶劑篩選顯示，氯化溶劑優(yōu)于其他溶劑。將CH2Cl2改為CHCl3導致對映選擇性略有提高(ee為93％)，但收率降至84％。令人高興的是，添加5 mol％ MgBr2·Et2O時，收率可以提高到96％。使用預先制備的Rh(I)/二烯(L1)配合物，該反應可產(chǎn)生最佳結果(97％的收率和94％的ee)。此外，在沒有手性二烯配體的情況下幾乎沒有觀察到產(chǎn)物。當[Rh(COD)Cl] 2用作催化劑時，副產(chǎn)物(4)的分離產(chǎn)率也為13％。這些實驗結果表明，手性二烯配體在反應中起著至關重要的作用。為了了解通常用于分解重氮化合物的其他過渡金屬是否也是該反應的合適催化劑，隨后檢查了與Rh2(OAc)4，AgOTf和CuCl的反應。有趣的是，Rh2(OAc)4的使用導致了非常復雜的反應混合物，其中含有至少六種不同的副產(chǎn)物。AgOTf僅給出了痕量的產(chǎn)物。在CuCl存在下，獲得30％的產(chǎn)物收率。因此，與Rh(II)，Ag(I)和Cu(I)相比，Rh(I)/二烯催化劑被證明對形成乙烯基C—C鍵具有很高的催化效率和優(yōu)異的區(qū)域性和對映選擇性。
考慮到最佳條件，該課題組著手研究乙烯基重氮底物的范圍(方案2)。令人欣慰的是，各種在乙烯基末端帶有不同芳族基團的乙烯基重氮乙酸酯都可以與1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷(2a)有效反應，以高收率(89-99％)得到所需產(chǎn)物，并具有出色的對映選擇性(90-95％ee)。通常，在苯環(huán)上具有吸電子取代基的芳基乙烯基重氮乙酸酯的對映選擇性比具有供電子取代基的那些高(3b，3e，3h，3i和3j與3c，3d，3f，3g，3k和3l)。。值得注意的是，芳基(Ar)可以是雜芳族取代基，例如噻吩基或呋喃基(3n，3o或 3p)。
接下來，在最佳條件下測試苯胺底物的范圍(方案3)。令人高興的是，具有廣泛取代基的1-苯基吡咯烷(例如OMe，OEt，Me，Cl，OH，NHBoc或CH2OH)適用于催化體系，從而給出了中等至中等的相應產(chǎn)物(3q-3w)具有良好的對映選擇性(82-95％ee)的良好收率。在某些情況下，需要稍高的催化劑負載量(2.5 mol％)以實現(xiàn)更好的產(chǎn)率。值得注意的是，在使用反應性較低的含氯苯胺時，也可以進行反應，從而得到具有良好對映選擇性(82％ee)的所需產(chǎn)物3t，盡管收率稍低(42％)。最有趣的是，酚和芐基羥基均被耐受，并且在反應條件下，當3-(吡咯烷酮-1基)苯酚和(3-(吡咯烷酮-1-基)甲醇時，僅以高收率形成C—H官能化產(chǎn)物3u和3w。沒有觀察到相應的O—H插入產(chǎn)物顯示出對C—H插入的高化學選擇性。以前尚未實現(xiàn)通過金屬-卡賓方法在帶有未保護羥基官能團的底物上實現(xiàn)直接不對稱C—H官能化的方法。此外，在吡咯烷環(huán)的鄰位和空間上帶有取代基的底物3x-3z擁塞的底物3aa都具有良好的耐受性。另外，還評估了取代基對苯胺氮的影響。該課題組發(fā)現(xiàn)帶有N,N-二甲基，哌啶，嗎啉或N,N-雙(2-甲氧基乙基)結構部分的苯胺衍生物也順利進行了所需的C—H功能化，從而提供了相應的產(chǎn)物(3ab， 3ac，3ad和3ae)，并且具有基本相同的對映選擇性(91-95％ee)。
除了芳基乙烯基重氮乙酸酯以外，還嘗試將反應擴展到更具挑戰(zhàn)性的芳基乙烯基重氮酮底物。如Davies所述，在過渡金屬催化的不對稱X—H插入反應中很少使用芳基乙烯基二酮。該課題組簡要檢測了苯乙烯基二氮雜酮的使用。令人滿意的是，苯乙烯基重氮酮也被發(fā)現(xiàn)與當前的催化體系兼容，以40％的收率和84％ee的產(chǎn)率提供了預期的C—H功能化產(chǎn)物3af。3af的中等產(chǎn)量與苯乙烯基二唑酮的不穩(wěn)定性有關。該結果進一步凸顯了這種直接不對稱C—H功能化方案的廣泛底物范圍。
產(chǎn)物3u的絕對構型通過其反5衍生物15的X射線單晶衍射分析明確確定，該反5衍生物由3u的氧雜邁克爾加成反應通過利用鄰位芳族化合物上的羥基官能度制得，然后用LiAlH4還原(圖1)。值得一提的是，2,3-二氫苯并呋喃是重要的雜環(huán)，存在于許多生物活性化合物中。此步驟為構建帶有兩個連續(xù)碳立體中心的手性2,3-二氫苯并呋喃提供了便捷的方法。
為了進一步證明該方法的合成價值，進行了一系列產(chǎn)物轉(zhuǎn)化(方案4)。通過依次用LiAlH 4還原和用PtO2 / H2氫化，化合物3a容易轉(zhuǎn)化為醇6。然后，通過使用TBSC1保護醇6的羥基。將產(chǎn)物7用CH3I和Na / NH3脫氨基，然后在TBAF條件下對8的TBS基團進行脫保護，以兩步提供了88％產(chǎn)率的二芳基取代的手性丁醇9，ee為91％。值得注意的是，在PtO2 / H2的條件下，可以容易地實現(xiàn)α，β-不飽和酯部分的C=C雙鍵的化學選擇性還原。例如，將3l氫化以90％的收率得到所需產(chǎn)物。然后，用LiOH酯水解成功提供相應的酸10，通過分子內(nèi)Friedel-Crafts反應將其進一步轉(zhuǎn)化為3,4-二氫萘-1-(2H)-酮11,而不會削弱對映選擇性。在另一個實例中，3t的氫化反應隨后進行氨解反應，以總產(chǎn)率82％形成酰胺12。該酰胺隨后通過有效的鈀催化的C—N耦合轉(zhuǎn)化為含有手性立體中心的有價值的苯并稠合內(nèi)酰胺1,3,4,5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮 13，收率為96％，無ee侵蝕。還探討了獲得苯并稠合的含氧七元環(huán)雜環(huán)的可能性。對3u進行串聯(lián)的LiAH4和PtO2 / H2的順序，然后進行Mitsunobu反應，以良好的收率提供了手性2,3,4,5-四氫苯并[b]二氫二苯噁庚英 15，完全保留了對映體純度。值得注意的是，使用其他合成策略將難以獲得帶有同碳二芳基手性的這些衍生物。另外，用DIBAL-H可以有效地實現(xiàn)α,β-不飽和酯的部分還原以形成相應的烯丙基醇(例如16)，而不損失對映選擇性。此外，在Cu/ BINAP催化劑體系下，用格氏試劑EtMgBr對α,β-不飽和酯產(chǎn)物3a進行共軛加成。有趣的是，該反應進行得很順利，發(fā)現(xiàn)它產(chǎn)生了唯一的5-取代的3-庚酮化合物17(產(chǎn)率為84％)，具有非對映選擇性(?9/1 dr)和優(yōu)異的對映選擇性(94％ee)。新形成的碳中心的立體化學通過其衍生物氮雜腙的X光單晶衍射分析來確定。因此，可以實現(xiàn)α,β不飽和酯產(chǎn)物的烯烴部分的分子內(nèi)和分子間加成。
隨后，通過在標準條件下以4.0mmol規(guī)模(1.33g)進行2,6-二氯苯基苯乙烯基重氮乙酸酯1a與1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷2a的反應來評價該催化方法的實用性。令人高興的是，這種克級反應以相當的收率(95％)順利提供了所需的插入產(chǎn)物3a，并保持了對映選擇性(93％ee)。
為了深入了解反應機理，進行了實驗和計算相結合的研究。進行了一系列氘標記實驗。首先，在存在D2O或CDCl3的情況下，獲得了沒有氘的3a，這表明α-H不來自溶劑或殘余水(方案5a)。為了排除通過π-烯丙基-Rh中間體的可能反應途徑，制備氘代苯基乙烯基重氮乙酸酯1a并使其經(jīng)受反應條件。事實上，沒有觀察到氘原子向α-C的遷移(方案5b)。當在反應中使用2當量的苯胺2a/2a-d(0.43∶0.57)混合物時，在α,β-不飽和酯的α-位置上用39%的H獲得產(chǎn)物(方案5c)。這一結果清楚地表明α-H原子完全來源于苯胺衍生物的C4位置。此外，質(zhì)子轉(zhuǎn)移不應是反應的速率決定步驟，因為檢測到的是逆動力學同位素效應(kH/kD≈ 0.848)(見下文)，而不是正常動力學同位素效應(KIE)。
基于以上結果，在方案6中提出了合理的催化循環(huán)。最初，活性單銠催化劑I與芳基乙烯基重氮乙酸酯反應，以s-順式構型生成活性Rh(I)芳基乙烯基類卡賓II。苯胺的富電子苯環(huán)在乙烯基末端部位加成到卡賓中間體II上，形成兩性離子中間體III。隨后，III可以進行1,5-質(zhì)子轉(zhuǎn)移以形成中性Rh(III)中間體IV，在還原消除后，該中間體會提供所需的產(chǎn)物并再生催化活性物種I。盡管MgBr2·Et2O添加劑在產(chǎn)量中的確切作用增加尚不清楚，該課題組提出，在最后的催化步驟之后，所得的α,β-不飽和酯產(chǎn)物可能與活性Rh催化劑I配位，并在隨后的催化循環(huán)中與新的底物競爭唯一的配位點。因此，添加MgBr2鹽可以促進與插入產(chǎn)物的配位，從而有利于催化循環(huán)。
還通過使用手性Rh(I)-二烯催化劑[Rh(L1)Cl] 2和DFT(主要是SMD B3LYP-D3 / 6-31G * + SDD(Rh)方法)進行了研究。底物1a和1-苯基吡咯烷。首先檢查了活性Rh(I)-乙烯基類卡賓中間體(方案6中的II)的幾種可能的異構體的相對穩(wěn)定性(方案7)。如先前報道，DFT計算通常顯示Rh(I)乙烯基類卡賓中間體的s-順式和s-反式構象具有相當?shù)姆€(wěn)定性。另外，計算出s-順式中間體C1cd為最穩(wěn)定的構象(方案7)。在此C1型異構體中，芳基乙烯基卡賓部分的芳基優(yōu)先定向到催化劑的封閉象限，以使C1cd中L1配體的3,5-(CF3)2Ph部分π-π堆積，而乙酸鹽部分位于一個開放象限中(圖2)。C1cdis的自由能比溶液中芳基乙烯基類卡賓部分的相反取向的自由能低2.8-6.5 kcal /mol(C2型異構體，方案7和圖2) 。有趣的是，在關鍵的s-順式中間體C1cd，C1cp和C2cp中，兩個反應的乙烯基和類卡賓位點(即Cγ和Cα)對LUMO的貢獻幾乎相同(26-27％)，其應該與1-苯基吡咯烷的占據(jù)軌道相互作用，用于具有較低能量的新的C-C鍵結構。此外，在Cγ和Cα位上計算出的Hirshfeld電荷和親電性(f +)也相似。這些計算結果表明，在初始C-C鍵形成過程中(見上)，Cγ和Cα位上的反應性相似。
如圖3所示，形成所需的(S)γ,γ-二芳基取代的α,β-不飽和酯產(chǎn)物(P1-S)的最有利途徑始于1-苯基吡咯烷與C1cd的配位并形成弱1-Scd絡合物(ΔG= 4.9 kcal/mol)。接著通過TS1-Scd在Cγ位置進行CC加成，溶液中的勢壘約為16.3 kcal / mol，以形成兩性離子中間體2-Scd。 2-Scd進行Cβ-Cγ鍵旋轉(zhuǎn)以產(chǎn)生具有C—H→Rh原子相互作用的3-Scd異構體。然后，質(zhì)子很容易從兩性離子中間體3-Scd發(fā)生轉(zhuǎn)變?yōu)樾问疥庪x子Rh(I)金屬，得到中性Rh(III)-氫化物乙烯基中間體4-Scd。最后，還原消除的勢壘比初始C—C形成步驟的勢壘略低，從而提供主要的(S)產(chǎn)物(P1-S)并再生活性催化劑(L1)RhCl。為了進一步證明C—C形成步驟作為速率確定步驟，使用氘化的1-苯基吡咯烷計算了該步驟的次級氘KIE。通過SMD B3LYP-D3方法獲得的1-苯基吡咯烷底物相當大的KIE逆值(?0.81)，這主要是由于Cγ位點從Csp2到C
