許多的天然產(chǎn)物和生物活性分子中都含有四個(gè)碳取代的手性季碳中心，長(zhǎng)久以來(lái)如何構(gòu)建這類季碳分子都受到了廣泛的關(guān)注。但是合成這一類分子存在以下的幾點(diǎn)問(wèn)題，一是四取代的碳本身的化學(xué)鍵位阻問(wèn)題，二是當(dāng)中心碳具有手性時(shí)，立體選擇性比較難控制，最后是使用手性催化劑來(lái)控制比手性底物或者單量的手性試劑來(lái)說(shuō)更加困難。
目前已經(jīng)報(bào)道了利用碳親核試劑對(duì)外消旋的烷基親電試劑進(jìn)行不對(duì)稱取代的反應(yīng)來(lái)構(gòu)建該類碳四取代手性季碳的策略（Fig 1a），但是產(chǎn)率和底物的種類都受到了限制。
而來(lái)自加州理工的Gregory C. Fu課題組在Nature Chemistry報(bào)道了利用手性鎳催化劑對(duì)外消旋的叔烷基親電試劑和有機(jī)金屬親核試劑偶聯(lián)，制備了一系列碳四取代的手性季碳分子（Fig 1b）。
首先作者對(duì)條件進(jìn)行了篩選，未加Ni催化劑時(shí)，反應(yīng)幾乎不進(jìn)行（entry2）。在不加（s）-L1配體的條件下，沒(méi)有立體選擇性產(chǎn)率也非常低（entry3）。將配體更換為(R,S)-L2、L3和L4時(shí)，反應(yīng)效果沒(méi)有(S)-L1好（entry4-6）。減少有機(jī)鋯試劑的使用量，產(chǎn)率略有下降，ee值并未受到影響（entry7），改變反應(yīng)時(shí)間、在反應(yīng)中加入少量水或反應(yīng)體系中混入空氣，反應(yīng)產(chǎn)率都有不同程度的下降，但是ee值沒(méi)有受到影響（entry8-10）。減少Ni催化劑和配體的量，在相同時(shí)間下反應(yīng)產(chǎn)率下降到43%（entry9），將時(shí)間增加到5天，反應(yīng)產(chǎn)率能夠有一定的上升但相較一開(kāi)始的條件還是有所下降（entry10-11）。將Br取代基換成活性的Cl取代基時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率顯著下降（4%，entry12）。
之后作者對(duì)非環(huán)狀的底物也進(jìn)行了拓展，作者確定了使用L2作為手性配體時(shí)具有92%的產(chǎn)率和94%的ee值（entry3）。
在確定的條件下對(duì)非環(huán)化的底物的范圍進(jìn)行了拓展，R基團(tuán)的位阻從甲基到異丁基都可以反應(yīng)（38-42），也可以帶有官能團(tuán)，如烯烴、醚、甲硅烷、縮醛等官能團(tuán)（43-53），一系列的酯都可以進(jìn)行反應(yīng)（54-57），對(duì)于親核試劑應(yīng)用也很廣泛（59-69）。
之后作者又對(duì)機(jī)理進(jìn)行了探討，作者推測(cè)該反應(yīng)首先通過(guò)C-Br鍵的均裂形成碳自由基。對(duì)照Table1中的entry1和entry14，作者判斷親電試劑的C-X鍵斷裂是反應(yīng)的決速步。接著，通過(guò)底物設(shè)計(jì)，誘導(dǎo)產(chǎn)生的自由基與分子內(nèi)的烯烴反應(yīng)，在原始條件下得到全為消旋產(chǎn)物，該結(jié)果與使用Bu3SnH介導(dǎo)的自由基環(huán)化反應(yīng)相似。因此作者猜測(cè)手性的產(chǎn)生是在Ni催化偶聯(lián)的過(guò)程中，而不是自由基生成后的中間體。
之后作者又做了偶聯(lián)的應(yīng)用，運(yùn)用這種方法，化學(xué)活性的天然產(chǎn)物(-)-Eburnamonine和MadindolineA的兩個(gè)關(guān)鍵中間體分別可以由之前的5步和7縮短為現(xiàn)在的兩步高對(duì)映選擇性合成 (Figure3,c and d)
doi.org/10.1038/ s41557-020-00609-7
Quaternary stereocentres via catalytic enantioconvergentnucleophilic substitution reactions of tertiary alkyl halides
