摘要：盡管眾所周知苯并炔作為可以方便地制備各種1,2-雙官能化苯的合成子，但其形式三鍵以外的位點在典型的苯并炔轉化中保持沉默。本文從3-硅基苯甲炔和芳基烯丙基亞砜中成功實現(xiàn)了前所未有的芳基1,2,3,5-四取代反應，其機理包括區(qū)域選擇性芳基插入S═O鍵、[3,6]-σ遷移重排和芳香族1,3-硅基熱遷移級聯(lián)反應。
苯并炔及其類似物作為一種最具活性的有機中間體，長期以來被認為是多功能的苯基結構單元，可以快速組裝許多鄰位的二官能化苯和苯并化合物，機械地禁止使用常規(guī)方法在苯炔環(huán)上引入兩個以上的取代基。苯炔的這種內在限制性在很大程度上阻礙了它在多取代苯制備中的應用。盡管苯并二炔和苯并三炔的等價物可以被利用，但是在1,4-苯并二炔i和1,3-苯并二炔ii的情況下，僅報告了有限的反應模式以及缺乏區(qū)域選擇性控制（方案1a）。此外，這些“聚芳烯”前體的多步驟制備程序也降低了對這種方法的原子/步驟經濟性評價。一個有趣的提議是利用簡單的苯并炔來實現(xiàn)多取代任務，這將需要在適當設計的串聯(lián)或級聯(lián)過程中對苯并炔環(huán)進行選擇性的C–H鍵功能化。值得注意的是，該策略的成功不僅打破了苯并1,2-二官能化的限制，而且為多取代苯提供了高效經濟的策略。
隨著我們對芳基化學的研究，我們先前實現(xiàn)了苯并1,2,3-三取代方案。在這項工作的推動下，我們的目標是達到苯并iii較難獲得的遠端c–h鍵，其中苯并1,2,4-三官能化或更多取代可以設想（方案1b）。然而，據(jù)我們所知，這種轉變沒有先例。在這種情況下，Pilarski和Hosoya的基團獨立地報告了在鄰硅基（雜）芳基三氟酸鹽上的Ir催化的化學選擇性C–H硼?；磻?，而相應的芳基是在單獨的步驟中生成的（方案1c）。可以預見，含有選擇性遠端C–H鍵功能化的級聯(lián)苯并炔多取代過程將更具挑戰(zhàn)性。在此，我們希望展示我們關于一個前所未有的芳香族1,3-硅基通過中間體v遷移事件的發(fā)現(xiàn)，該事件是在3-硅基苯并炔iv和烯丙基亞砜之間產生的（方案1d）。由于1,3-硅烷基的熱位移，從單芳基快速合成1,2,3,5-四取代芳烴的級聯(lián)過程得以完成。
在尋找苯并炔1,2,4-三取代的合理解決方案后，我們決定使用3-硅基苯并炔iv和烯丙基亞砜來檢驗這一假設（方案1d）。本設計基于以下考慮：（1）苯炔上的3-硅烷基被認為是一個誘導給電子基團（EDG），它可以引導進入的亞砜氧攻擊其鄰位；（2） 在烯丙基遷移到C3位置后，它可能作為一個“阻斷基團”在中間體v上引發(fā)隨后的重排，可能是Cope重排。
如方案2所示，制備了一系列3-硅基苯并炔前體1a–1f，其在乙腈中經CsF活化后可生成相應的芳基。然后在室溫下將這些前體與對甲苯烯丙基亞砜（2a）和溴乙酸乙酯進行反應。當使用帶有3-三甲基硅基（3-TMS）的1a時，反應僅得到54%產率的脫溶產物4。通過將芳基前體改為具有3-三乙基硅基（3-TES）基團的1b、具有3-三（正丁基）硅基（3-n-Bu3Si）基團的1c或具有3-三苯基硅基（3-TPS）基團的1d，化合物4仍然是唯一獲得的產物。有趣的是，當研究含有3-叔丁基二甲基硅基（3-TBS）基團（1e）和3-三（異丙基）硅基（3-TIPS）基團（1f）的芳基前體時，主要反應路徑發(fā)生了巨大變化，3a和3b的產率分別為49%和36%，同時還提供了一定量的脫溶產物4。值得注意的是，沒有檢測到通過Cope重排的產物。另外，3a和3b的形成應通過苯環(huán)上的1,3-硅烷基凈遷移進行。在氟離子存在下，具有較少空間位阻取代基的硅烷基是脆弱的，而TBS和TIPS基團都可以維持。雖然Kwart和Kira已經研究了烯丙基硅烷的1,3-硅烷基熱位移，并引起了一些理論上的注意，這種轉變的苛刻反應條件（>350℃）禁止了它的合成應用。除了溫和得多的反應溫度，我們的偶然發(fā)現(xiàn)是非常有趣的，因為據(jù)我們所知，沒有先例的熱1,3-硅基遷移芳香系統(tǒng)。此外，這種類型的轉化提供了一種方便的方法，特別是在某些情況下，將芳香硅烷基傳遞到其間位。
根據(jù)以上觀察，我們決定優(yōu)化反應條件。如表1所示，在溴乙酸乙酯存在下，對甲苯烯丙基亞砜（2a）可與苯并炔前體1e反應生成3a，通過篩選反應溫度（表1條目1-3），發(fā)現(xiàn)50℃為最佳反應溫度。將腦脊液的化學計量比改為2.0當量只得到50%的3a（條目4）。使用了添加劑，如Cs2CO3和18-冠-6，但沒有提高產率（條目5和條目6）。其他氟鹽也不能提高產量（條目7和條目8）。最后，對不同的溶劑進行了測試，所有溶劑的產率均低于MeCN（條目9-12）。最后，確定該轉化的最佳條件為50°C下在MeCN中的CsF，在完全抑制脫溶途徑的情況下提供83%產率的3a（條目2）。
然后我們探索了這種轉化的底物范圍。如方案3所示，該反應也可放大至克級，以79%產率產生3a。在最佳條件下考察了3-TIPS取代苯并炔前體1f，3b的收率為60%。將溴乙酸乙酯改性為烯丙基溴、肉桂基溴和二叔丁基二碳酸酯（Boc2O），得到相應的產物3c-3e。在亞砜上使用不同的芳基以中等到良好的產率提供所需的產物3f–3j。對含有取代烯丙基的亞砜進行了測試，得到了3k-3p的產物。其中，3k的X射線晶體結構明確地證實了這一1,3-硅基遷移事件。值得注意的是，脫溶反應被抑制，盡管事實上，硅基是自然容易受到氟離子。我們推斷，無論是叔丁基或三異丙基的存在對硅動力學不利于脫溶反應。因此，在反應條件下，1,3-硅基位移是主要的反應路徑。
不同的是，在苯炔環(huán)上加上適當?shù)娜〈螅@種級聯(lián)反應仍然遵循區(qū)域選擇性的規(guī)律，為芳烴提供了多達5個取代基。例如，當使用小林前體1g時，以56%的產率收獲五取代苯3q（方案4）。類似地，從相應的芳基前體1h和1i也可以以良好的產率獲得五取代苯3r和3s。方案3和方案4中的實例表明芳香族1,3-硅烷基遷移是該轉化中的一般情況，導致了一個前所未有的串聯(lián)策略向多取代苯與取代基的不同類型。
為了探索這種轉化的范圍和機制，我們進行了進一步的研究。當使用芳基前體1j時，僅以60%的產率獲得脫溶產物5，這表明C5甲基的存在可以阻止1,3-硅基轉移。為了測試芳香硅基遷移的普遍性，制備了6-取代的2-（叔丁基二甲基硅基）苯酚6（方案5a）。在鄰溴化條件下（Br2/t-BuNH2在?30°C甲苯中），溴添加到C2位置后發(fā)生1,3-硅基位移，產生產物7（方案5b）。測定了7b的X射線晶體結構。這一觀察結果表明，芳香族1，3-硅烷基遷移可以作為一個潛在的有用的工具，在某些情況下。為了進一步了解這個系統(tǒng)的機制，進行了交叉實驗。當1f和1i在標準條件下用2a處理時，僅獲得3b和3s，產率分別為60%和61%，支持分子內硅基遷移途徑（方案5c）。另一個實驗是使用芳基巴豆基亞砜2b和烯丙基溴進行的，其僅以53%的產率提供8（方案5d）。這一結果表明，巴豆基直接遷移到氧的鄰位，并且在巴豆基遷移之后，酚酸鹽與烯丙基溴發(fā)生烯丙基化反應。
然后在M06-2X理論水平上進行密度泛函理論計算。如方案6a所示，在計算的自由能分布中選擇原位生成的3-TBS-苯并炔vi作為相對零，其可通過四元復分解型過渡態(tài)TS1與芳基巴豆基亞砜2b反應以提供兩性離子磺酸中間體IM1。該步驟的計算活化自由能僅為10.9 kcal/mol，表明這是一個容易達到的過程。中間體IM1也具有亞砜基共振結構。因此，通過過渡態(tài)TS2可以發(fā)生[3,6]-σ遷移重排，勢壘為22.2kcal/mol，生成的環(huán)己二烯酮中間體IM2比IM1穩(wěn)定6.3kcal/mol，這可以歸因于IM1上兩性離子性質的取消。過渡態(tài)TS2的幾何信息表明，形成C3–C（烯丙基）鍵和斷裂S–C（烯丙基）鍵的長度分別為2.84和3.00?，支持協(xié)同的10電子σ遷移重排（方案6a）。在我們的理論研究中，在IM1階段還研究了幾種競爭途徑，例如[3,3]-硅原子重排、[3,4]-硅原子重排、烯丙基S→O轉移和酚酸鹽烷基化（方案6b）。通過相應的過渡態(tài)TS3–TS6，這些可能性被其較高的活化自由能排除。盡管在我們之前的研究中，提出了一種替代途徑來解釋苯炔和烯丙基亞砜之間的機理，但根據(jù)我們的計算和方案5d中的實驗證據(jù)，證明更可能發(fā)生（4b）[3,6]-σ遷移重排。
在IM2形成后，硅烷基通過四元環(huán)過渡態(tài)TS7發(fā)生了1,3-遷移，從而形成了更穩(wěn)定的中間IM3。相比之下，IM2可能的Cope重排途徑因其23.0 kcal/mol的高活化能而被排除（詳見支持信息（SI））。在IM3上進行脫質子芳構化，然后在生成的苯酚IM4上通過過渡態(tài)TS8與溴乙酸乙酯進行烷基化，得到產品3k。在該體系中，過渡態(tài)TS7的靜電勢（ESP）表面表明該結構是高度電荷分離的，其中正電荷（冷色調）位于硅基團上，負電荷（暖色調）的中心位于氧原子上（方案6a）。這種電荷分離機制可視為準協(xié)同過程（詳細討論參見SI中的圖S5），這與先前關于烯丙基硅烷的1,3-硅基位移的理論研究明顯不同。我們推測陽離子硅可以由一個叔丁基和兩個甲基穩(wěn)定，陰離子側形成芳香酚結構，這可以通過非核化學位移（NIC）計算得到證實（見SI中的圖S6）。
然后我們調查了對產品的進一步操縱。如方案7所示，以化合物3o為例。經過脫保護和環(huán)化反應，分三步得到三環(huán)化合物9。化合物9上的TBS基團可轉化為多種官能團，如碘基、溴基、氯基和乙?；?，以提供10a-10d。盡管苯上的TBS基團通常很難被取代，但化合物9上苯環(huán)的富電子性質解釋了其易被親電物種取代的原因。或者，化合物9上的C–S鍵通過順序氧化和鎳催化的交叉偶聯(lián)反應轉化為聯(lián)苯11。此外，化合物10c上的C-S鍵可以分兩步轉化為苯甲醛，生成化合物12。值得注意的是，外消旋化合物12含有與生物活性分子rg12915相同的核心結構，rg12915是5-羥色胺3（5-HT3）受體的有效拮抗劑。
綜上所述，本文完成了3-硅烷亞砜和烯丙基亞砜之間前所未有的芳基1,2,3,5-四取代轉化。這是第一個涉及遠端C–H鍵功能化級聯(lián)的單一苯并炔多功能化的例子。在本研究中，發(fā)現(xiàn)了芳香族1,3-硅烷基的熱遷移現(xiàn)象，在溫和條件下具有潛在的合成應用價值。此外，我們的理論計算清楚地說明了這種級聯(lián)變換的機理方面。
Aryne 1,2,3,5-Tetrasubstitution Enabled by 3-Silylaryne and Allyl Sulfoxide via an Aromatic 1,3-Silyl Migration
Jiarong Shi, Lianggui Li, Chunhui Shan, Junli Wang, Zhonghong Chen, Rongrong Gu, Jia He,Min Tan, Yu Lan,* and Yang Li*
DOI:10.1021/jacs.0c11119
