通訊單位：中國(guó)海洋大學(xué)和山東大學(xué)
論文DOI：10.1021/acscatal.1c02480.
利用Rh催化的串聯(lián)C-C/Colefin-H活化構(gòu)建1-苯并氮雜卓化合物，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算手段首次提出并研究了reverse CMD的反應(yīng)機(jī)理，在拓展金屬有機(jī)化學(xué)的新反應(yīng)和新機(jī)制方面具有重要意義。金屬催化的C-C鍵活化構(gòu)建復(fù)雜環(huán)系，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成中。經(jīng)典的“cut and sew”策略，首先是低價(jià)金屬對(duì)C-C鍵氧化加成，形成金屬雜中間體，隨后對(duì)不飽和鍵遷移插入，還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物(ACS Catal. 2017, 7, 1340?1360)。2015年，Matsuda課題組報(bào)道了以吡啶為導(dǎo)向基的C-C/Caryl-H鍵活化(Chem. Commun. 2015, 51, 7393?7396)。2016年，Dong課題組通過(guò)無(wú)痕導(dǎo)向基策略，實(shí)現(xiàn)了5元環(huán)酮C-C/Caryl-H鍵活化(Nature 2016, 539, 546? 550)。2018年，Bower課題組用環(huán)丙烷活化，在Rh催化條件下經(jīng)C-C/Caryl-H活化得到并環(huán)產(chǎn)物(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2743?2747)。以C-C鍵活化啟動(dòng)的串聯(lián)C-C/Colefin-H鍵活化反應(yīng)的研究具有極大挑戰(zhàn)：相較于C-C鍵活化，過(guò)渡金屬催化的C-H鍵活化更為普遍且相對(duì)容易(從金屬d軌道與被活化惰性鍵的實(shí)現(xiàn)最大交疊的可能性而言)，因此優(yōu)先發(fā)生C-C鍵活化更為困難；導(dǎo)向基團(tuán)仍然是目前實(shí)現(xiàn)化學(xué)選擇性C-C鍵活化的必要因素；芳基和烷基C-H鍵數(shù)量更多，相對(duì)于烯烴的C-H鍵來(lái)說(shuō)，對(duì)Ar-H活化也更具有更低的活化能壘；烯烴進(jìn)行遷移插入生成經(jīng)典的“cut and sew”產(chǎn)物是熱力學(xué)有利過(guò)程。到目前為止，無(wú)導(dǎo)向基的串聯(lián)C-C/Colefin-H鍵活化研究領(lǐng)域仍是空白，新穎的串聯(lián)反應(yīng)模式亟待開(kāi)發(fā)。設(shè)計(jì)叔胺取代苯并環(huán)丁酮I為底物，首先低價(jià)金屬對(duì)C1-C8鍵氧化加成形成金屬雜中間體II，由于金屬中心與烯烴距離較遠(yuǎn)，無(wú)法進(jìn)行遷移插入，或通過(guò)CMD機(jī)理直接進(jìn)行C-H活化。金屬雜中間體II經(jīng)reverse CMD機(jī)理生成M(III)?C(sp3)中間體III，拉近烯烴與金屬中心的距離，經(jīng)C-H鍵活化得到1-苯并氮卓產(chǎn)物V (Fig 1)。▲Figure 1. Design of interrupted "cut and sew" enabled cascade C-C/Colefin-H activation accessing benzazepine motifs.
以叔胺取代苯并環(huán)丁酮1a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化，分別對(duì)反應(yīng)的前體催化劑、配體、反應(yīng)溶劑、溫度以及添加物進(jìn)行一系列篩選，確定反應(yīng)的最優(yōu)條件為：以5 mol% [Rh(nbd)Cl]2為前體催化劑，12 mol% (S,S)-DIOP為配體，以toluene為溶劑，在5 mol% 的 NH4I，150 oC的溫度下反應(yīng)96 h，最終以優(yōu)秀的收率得到1-苯并氮雜卓類產(chǎn)物，并通過(guò)X-單晶衍射進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。值得注意的是，除了預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物2a’外，還得到了去共軛產(chǎn)物2a (Fig. 2)。[a] All reactions were run with 5 mol% Rh-complex (rh based) and 12 mol% ligand on a 0.1 mmol scale in toluene at 150 oC for 96 h unless otherwise noted; [b] conversion were determined based on recycled starting material after isolation; [c] isolated yield; [d] The reaction time is 66 h.
▲Fig. 2 Condition optimizations.在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了C-C/Colefin-H 活化的底物適用范圍(Fig. 3)。分別對(duì)底物的電性，取代基的位阻，側(cè)鏈上不同位置取代的底物進(jìn)行考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)于烷基取代和芳基取代均具有良好的適用性；對(duì)于三取代烯烴同樣適用，而且選擇性生成共軛產(chǎn)物，并用X-單晶衍射確證了該類結(jié)構(gòu)。[a] Condition A: 5 mol% [Rh(nbd)Cl]2 and 12 mol% (S,S)-DIOP in toluene at 150 oC for 96 h; condition B: 5 mol% [Rh(nbd)Cl]2, 12 mol% (S,S)-DIOP and 5 mol% of NH4I in toluene at 150 oC for 66 h; [b] isolated yield; [c] 10 mol% Rh-catalyst and 24 mol% DIOP was used.
為了更深入的了解此反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)(Fig. 4)。首先，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，2a不能向2a’轉(zhuǎn)化，表明2a可能是熱力學(xué)產(chǎn)物(Eq. 1, Fig 4a)。而在標(biāo)準(zhǔn)條件下，2a’可以向2a轉(zhuǎn)化，盡管有部分分解(Eq. 2, Fig 4a)。此外，通過(guò)動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在開(kāi)始的3 h僅有產(chǎn)物2a’生成，隨后2a的量逐漸增多(Fig 4b)。這一結(jié)果證明了烯烴的遷移是發(fā)生在串聯(lián)反應(yīng)之后。▲Fig. 4 Control experiments
與山東大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院陸剛教授合作，通過(guò)上述機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算結(jié)果，提出了以下可能的反應(yīng)機(jī)理(Fig. 5)。金屬銠對(duì)四元環(huán)氧化加成得到中間體5，經(jīng)TS4脫羰得到中間體7，羰基反插入，烯烴遷移插入，還原消除得到cut and sew產(chǎn)物。銠雜中間體5被原位生成的HCl質(zhì)子解得到中間體8，氮原子穩(wěn)定三價(jià)銠中間體9，解離一個(gè)磷配體，與烯烴配位經(jīng)C-H鍵活化，還原消除得到2a’。▲Fig. 5 Energy profile for the cascade C-C/C-H activation
進(jìn)行氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與DFT計(jì)算結(jié)論一致(Fig. 6)。▲Fig. 6 Deuterium-labeling experiments
本課題首次報(bào)道了在無(wú)導(dǎo)向基團(tuán)存在下，通過(guò)Rh(I)催化的叔胺取代苯并環(huán)丁酮選擇性C1-C8位氧化切斷，Reverse-CMD作為關(guān)鍵步驟，隨后串聯(lián)非活化烯烴C-H鍵活化，構(gòu)建1-苯并氮雜卓化合物的方法。該方法學(xué)具有催化劑用量低(5 mol%)，中性反應(yīng)體系，官能團(tuán)耐受性范圍廣的特點(diǎn)。此外，作者通過(guò)DFT計(jì)算詳細(xì)闡述了反應(yīng)過(guò)程，提出了可能的中間體，并對(duì)其烯烴遷移進(jìn)行了解釋，并通過(guò)氘代實(shí)驗(yàn)等多種控制實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。本課題從開(kāi)始的以外發(fā)現(xiàn)，到理性思考、探索到最終發(fā)表歷時(shí)三年，在此特別感謝陸剛教授和帶領(lǐng)他的研究生完成DFT理論計(jì)算，并在機(jī)理討論的過(guò)程中的深刻見(jiàn)解。感謝Xu lab所有兄弟姐妹一起在學(xué)術(shù)攀爬道路上的互助與激勵(lì)！最后感謝研之成理的邀請(qǐng)撰稿。1. Chen, P.H.; Billett, B.A.; Tsukamoto, T.; Dong, G. ACS Catal. 2017, 7,1340?1360.2. Xu, T.; Dong, G. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 7567-7571.3. Deng, L.; Chen, M.; Dong, G. J. Am. Chem. Soc. 2018, 120, 9652-9658.4. Seiser, T.; Roth, O. A.; Cramer, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6320-6323.中國(guó)海洋大學(xué)徐濤教授課題組聚焦于新穎惰性鍵活化方法學(xué)(C-H，C-C鍵活化)開(kāi)發(fā)及其在復(fù)雜海洋天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用，期望能夠?yàn)閺?fù)雜分子的高效合成提供策略上的新思路。結(jié)構(gòu)新穎和活性優(yōu)異的海洋來(lái)源小分子是我們的首選目標(biāo)，在全合成的基礎(chǔ)上，討論小分子的成藥性和化學(xué)生物學(xué)應(yīng)用是本課題的興趣所在。http://smp.ouc.edu.cn/2019/0831/c17389a269975/page.htmhttps://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c02480
