噻嗪是一種重要的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，它在藥物合成和農(nóng)用化學(xué)品中有重要的應(yīng)用(圖1a)。例如，頭孢拉定等頭孢菌素含有噻嗪片段，現(xiàn)已被廣泛用作治療和預(yù)防細菌感染的人類藥物；奧莫那斯汀是一種含有噻嗪片段的簡單羧酸，可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病；噻嗪酮是一種商業(yè)上可獲得并廣泛使用的殺蟲劑，用于保護農(nóng)作物免受各種昆蟲的侵害。因此，無論是非手性的還是對映體富集的噻嗪衍生物，在合成化學(xué)和相關(guān)領(lǐng)域都受到了極大的關(guān)注。到目前為止，大多數(shù)的手性噻嗪衍生物都是通過引入中心手性來獲得的，另一方面，軸向手性的分子在催化和藥物合成等領(lǐng)域中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能已是科學(xué)家們公認的事實。
近日，貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程國家重點實驗室培育基地、教育部重點實驗室的金智超教授報道了NHC催化下對映選擇性合成具有軸手性的噻嗪衍生物(圖1b)。目前在已報道的文獻中，合成具有C-N軸手性的化合物的反應(yīng)包括：有機催化對映選擇性溴化反應(yīng)來形成手性C-N軸；有機催化對映選擇性FriedelCraft胺化反應(yīng)合成軸向手性N-芳基化合物；手性Lewis酸或堿促進的N-親核反應(yīng)也被用于制備含C-N手性軸的軸向手性化合物。在NHC催化領(lǐng)域，通常是產(chǎn)生手性中心，或者是產(chǎn)生C-C手性軸，對于產(chǎn)生C-N手性軸化合物合成的反應(yīng)報道很少，于是，作者提出了這一猜想。作者認為反應(yīng)的關(guān)鍵步驟在在NHC催化下，將硫脲(2a)與炔醛(1a)衍生的乙酰酰唑中間體(I)加成，形成新的C(Sp2)-S鍵(中間體II)。隨后由催化劑控制的面選擇性分子內(nèi)內(nèi)酰胺反應(yīng)生成阿托品噻嗪衍生物3a，對映體比為99：1。路易斯酸(Sc(OTF)3)添加劑促進了反應(yīng)，在保持光學(xué)純度的同時顯著提高了產(chǎn)品收率。
作者以炔醛1a和苯甲?；螂?/span>2a為模板底物進行了條件篩選，使用了NHC類型的催化劑，篩選了不同的堿，溶劑，添加劑等等，最終確定了反應(yīng)的最佳條件，使用A為催化劑，DQ為氧化劑，呋喃作溶劑，加入Sc(OTF)3作添加劑，得到了很好的收率以及對映選擇性。
確定了反應(yīng)的最佳條件，作者對底物的范圍進行了研究，使用各種取代的炔醛(方案1)檢查了底物范圍。芳醛1的苯環(huán)的每個位置都可以安裝給電子和吸電子取代基，噻嗪產(chǎn)物的產(chǎn)率中等到很好，光學(xué)純度很好(3b~3i)。芳醛1a的苯環(huán)可轉(zhuǎn)換為1-萘基，產(chǎn)物3j作為單一對映體的收率為53%。脂肪族醛類底物在NHC有機催化過程中產(chǎn)生了復(fù)雜的反應(yīng)混合物，沒有形成任何目標產(chǎn)物。
酰基硫脲底物2對各種取代基和取代方式也表現(xiàn)出良好的耐受性(方案2)。取代基可以安裝在苯甲酰基的苯環(huán)的每個位置上，而不考慮它們的電子性質(zhì)，相應(yīng)的產(chǎn)品以適中的產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性(3k~3v)提供。酰基單元的R1基團可以切換到雜芳基呋喃基團，而不會對產(chǎn)物收率和ER值(3w)造成下降。雖然在加大催化量的條件下(3倍)，R1基團也可以被烷基取代，但產(chǎn)物收率和er值都有所下降。底物2的N-苯環(huán)上的2-異丙基阻礙了N-苯基圍繞噻嗪產(chǎn)物C-N軸的旋轉(zhuǎn)，因此對NHC催化環(huán)化反應(yīng)的反常選擇性至關(guān)重要。底物2的N-苯基的4-和5-位上的取代基具有很好的耐受性，目標產(chǎn)物具有優(yōu)良的光學(xué)純度(4a~4d)。用體積較小的2-苯基或2-甲基取代底物2a的N-苯環(huán)上的2-異丙基導(dǎo)致產(chǎn)物er值的輕微下降(例如，4e、4f)。值得注意的是，在目前的催化條件下，產(chǎn)物4f的er值會隨反應(yīng)時間逐漸降低。
作者在實驗過程中發(fā)現(xiàn)，3a的er值在50℃時很穩(wěn)定，但在均三甲苯中100℃攪拌24h后，3a的er值嚴重下降到55：45(表2，條目1)。手性產(chǎn)物4e在50℃時的穩(wěn)定性不如3a，在均三甲苯中75℃攪拌12h后，4e的er值下降很多(條目2)。與之形成鮮明對比的是，4f的er值即使在50℃時也明顯惡化，并在75℃攪拌12h后變得外消旋(條目3)。
對于此現(xiàn)象，作者對產(chǎn)物的轉(zhuǎn)動勢能壘進行了計算，結(jié)果表明，噻嗪產(chǎn)物N-苯基上2-取代基的大小對軸向手性噻嗪分子的手性誘導(dǎo)和立體化學(xué)穩(wěn)定性有重要影響。在N-苯基(如3a)上含有2個異丙基的噻嗪類化合物通常具有很好的對映體選擇性，并且在我們的反應(yīng)條件下產(chǎn)物是穩(wěn)定的。相反，含N-(2-甲基)苯基的產(chǎn)物4f得到的較低的Er值被認為是由于在對映選擇性反應(yīng)中空間控制較弱和所提供的手性噻嗪產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差所致。
接下來作者對合成的手性噻嗪化合物進行了進一步的官能團的轉(zhuǎn)化，內(nèi)酰胺部分為3a的C(sp2)可以在溫和的條件下鹵化，從而以適中的產(chǎn)率得到產(chǎn)物(例如5和6)，而不會降低光學(xué)純度。溴化產(chǎn)物6可以與炔烴偶聯(lián)，并以良好的產(chǎn)率和良好的對映選擇性得到反常選擇性的交叉偶聯(lián)炔烴產(chǎn)品7。可以有效地去除TMS基團7，從而以優(yōu)異的產(chǎn)率得到手性末端炔烴8。軸向手性產(chǎn)物3t中存在的硝基可以有效地還原為游離氨基(9)，但er值略有下降。產(chǎn)物4d上的Boc保護基可以在酸性條件下被除去，并且提供的反式選擇性的苯胺產(chǎn)品10可以在保持光學(xué)純度的情況下進一步轉(zhuǎn)化為尿素11或硫脲12，而尿素和硫脲具有豐富的功能，在催化和生物研究中都得到了廣泛的應(yīng)用。
綜上所述，作者開發(fā)了一種NHC催化的反式選擇性環(huán)加成反應(yīng)，用于合成對映體富集噻嗪衍生物。首次通過NHC有機催化構(gòu)建了手性C-N軸。我們的反應(yīng)可以容忍各種官能團，軸向手性產(chǎn)物的光學(xué)純度很高。用這種方法得到的噻嗪衍生物具有豐富的官能團，可以在保留光學(xué)純度的情況下轉(zhuǎn)化為含有手性C-N軸的各種功能分子。
DOI：10.1002/anie.202010606
