手性β-羥基腈化合物是有機(jī)合成中具有很高價(jià)值的合成子，因?yàn)榍杌前被Ⅳ驶王０坊鶊F(tuán)的多種前體。此外，光學(xué)純的α-取代-β-羥基腈衍生物，如1，2-氨基醇和1，3氨基醇12是非常重要的基本結(jié)構(gòu)，存在于各種生物活性化合物，醫(yī)藥，手性配體中。因此，開發(fā)一種高效合成這些化合物的方法具有重要意義。
到目前為止，動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(DKR)已成為有機(jī)合成中一個(gè)活躍而重要的研究領(lǐng)域。其中通過DKR過程來進(jìn)行不對(duì)稱轉(zhuǎn)化引起了科學(xué)家們廣泛的注意，因?yàn)樵谶@種轉(zhuǎn)化中，外消旋底物理想地會(huì)聚為非對(duì)映體和對(duì)映體純的產(chǎn)物。特別的是，在酮的不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化過程中遇到的DKR是一種有效的底物“去消旋化”的方法，底物通過將它們轉(zhuǎn)化為具有兩個(gè)連續(xù)立體中心的醇而具有可立體構(gòu)型的α-碳。1989年，Noyori和他的同事報(bào)道了使用Ru-BINAP催化劑進(jìn)行β-酮酯不對(duì)稱氫化的開創(chuàng)性工作。從那時(shí)起，通過利用含有手性N-磺?；?/span>-1，2-二胺支架的雙功能Ru、Rh和Ir催化劑進(jìn)行的不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化過程的應(yīng)用得到了進(jìn)一步的廣泛的研究。
在過去的幾十年里，α-取代的β-羥基腈的非對(duì)映選擇性構(gòu)筑引起了極大的關(guān)注，并建立了許多不同的方法。鋰化腈與醛之間的反選擇性羥醛縮合為α-取代-β-羥基碳腈的構(gòu)筑提供了一種簡(jiǎn)單的方法，然而，羥醛縮合的立體化學(xué)結(jié)果很難控制，會(huì)觀察到直鏈脂肪族的選擇性顯著降低。2001年，Dalpozzo和他的同事報(bào)道了用TiCl4/BH3或LiBH4/CeCl3對(duì)α-烷基-β-酮腈進(jìn)行有效的非對(duì)映選擇性還原，低溫是獲得高非對(duì)映選擇性的必要條件(圖2a)。α取代的β-酮腈的直接動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱還原是合成手性α-取代-β-酮腈的最直接的方法之一。與其他α-取代-β-羰基化合物不同，α-取代β-酮基腈的催化不對(duì)稱還原很少報(bào)道。2016年，Romano和他的同事報(bào)道了α-取代-β-酮基腈的酶催化還原，但是產(chǎn)率低，底物范圍較窄(圖2b)。唯一的過渡金屬催化的不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化的例子是由Rimoldi和他的同事在2014年報(bào)道的，然而對(duì)映體和非對(duì)映選擇性并不高，底物僅有一個(gè)例子(圖2c)。因此，開發(fā)有效的合成路線來制備手性α-取代-β羥基腈仍然是非?？扇〉摹Ｓ捎谇杌拇嬖?，在過渡金屬催化加氫反應(yīng)中，氰基很容易參與配位并使催化劑失活。到目前為止，DKR-ATH在還原α-取代-β-酮基腈方面的策略還沒有被報(bào)道。
近日，來自南方科技大學(xué)的張緒穆教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種α-取代-β-酮基腈通過DKR的不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，它能夠形成高產(chǎn)率和高對(duì)映體和非對(duì)映體選擇性(高達(dá)>99%ee，高達(dá)>99：1dr)的α-取代-β-羥基腈，以及它在關(guān)鍵中間體依培沙宗和他噴他多中的合成應(yīng)用(圖2d)。
作者首先以外消旋α-甲基-β-酮基腈1a為模型底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，研究結(jié)果如表1所示。在25°C的甲酸和三乙胺共沸混合溶劑中，初步考察了商用的TsDPEN衍生的Ru、Rh和Ir配合物(1mol%)對(duì)1a的轉(zhuǎn)移加氫反應(yīng)；所有催化劑的轉(zhuǎn)化率均大于99%，但是不同的手性催化劑的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性不同，其中，(R，R)-Cat.4催化劑的催化選擇性優(yōu)于先前評(píng)價(jià)的催化劑，以反選擇的方式提供了(2S，3R)-α-甲基-β羥基腈2a，ee>99%，dr：93：7(條目4)。作者接著對(duì)溶劑，氫源比例等條件進(jìn)行了篩選，最終確定了使用甲苯為溶劑，HCOOH/Et3N(5:2)為氫源為最佳反應(yīng)條件。
確定了最佳反應(yīng)條件以后，作者對(duì)底物的范圍進(jìn)行了拓展。合成了α位上不同烷基或芳基的底物，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，反應(yīng)順利進(jìn)行，得到了產(chǎn)率高、對(duì)映體選擇性好、非對(duì)映選擇性好的目標(biāo)產(chǎn)物(2a?2g，97%?98%產(chǎn)率，96：4?99：1 dr，98%?>99。接下來，我們?cè)u(píng)估了取代基對(duì)β位置的影響。苯基對(duì)位的鹵化物(2h?2j)、三氟甲基(2k)、甲基(2l)和甲氧基(2m)等官能團(tuán)與該轉(zhuǎn)化反應(yīng)相容(收率97%?99%，98：2?99：1dr，98%?>99%ee)。對(duì)苯基上有間位取代的底物也是可以容忍的，其dr值分別為99：1和95：5(2n，2o)。鄰氟底物對(duì)映體選擇性適中，合成產(chǎn)物取代反產(chǎn)物(2p，收率95%，dr=95：5，ee=71%)。得到了苯環(huán)上同時(shí)含有對(duì)甲氧基和間甲氧基的產(chǎn)物2q，其ee>99%，dr為99：1。目前的反應(yīng)還可以容忍在β位置上含有2-萘基、噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基和2-吲哚基團(tuán)的底物(2r?2u，96%?98%收率，90：10?>99：1dr，>99%ee)。環(huán)狀化合物1w和1x也是適合當(dāng)前反應(yīng)的底物，因?yàn)樵趦煞N情況下(2w和2x)都觀察到>99%ee和>99：1dr。最后，1y和1z分別與不同的β烷基(甲基和乙基)反應(yīng)，得到具有良好對(duì)映體選擇性(>99%ee)的2y和2z，其對(duì)映體選擇性分別為93：7dr和81：19dr。X射線晶體學(xué)明確確定了2b、2o、2p和2y的絕對(duì)構(gòu)型。
1a的兩個(gè)對(duì)映體在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下可以相互轉(zhuǎn)化，兩個(gè)對(duì)映體的反應(yīng)性差異是影響DKR過程的關(guān)鍵因素。為了理解DKR的機(jī)制，合理解釋在這種轉(zhuǎn)變中觀察到的非對(duì)映選擇性的起源，我們計(jì)算了反式和順式產(chǎn)物的過渡態(tài)。如圖3所示，配體的η5-芳烴片段和底物的芳基之間的邊到面的相互作用可以穩(wěn)定酮還原過程的過渡態(tài)。催化劑4中的對(duì)甲苯磺?；梢酝ㄟ^其與底物1a的氫鍵影響非對(duì)映選擇性。TSanti(供體?受體距離為2.225μ)的氫鍵強(qiáng)度比TSsyn(供體?受體距離為2.274μ)要強(qiáng)，這是因?yàn)?/span>TSanti的供體?受體距離較短，所以TSanti的氫鍵強(qiáng)度要強(qiáng)于TSsyn的氫鍵強(qiáng)度。自由能差為2.3kcal/mol(電子能差為2.9kcal/mol)，表明反產(chǎn)物2a是主要產(chǎn)物。
確定了機(jī)理以及底物范圍后，作者接著做了一系列的應(yīng)用，首先是克級(jí)反應(yīng)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，以99%的產(chǎn)率、>99%的ee和99：1的dr將克級(jí)1d轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物(S，S)-2d。通過鉑催化水合，同時(shí)進(jìn)行Hoffman降解和關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到了高產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物4d，對(duì)映體選擇性不減(>99%ee)。值得注意的是，手性化合物4d可以按照?qǐng)?bào)道的步驟(方案2a)一步轉(zhuǎn)化為依培沙宗。還進(jìn)行了1o的DKR-ATH反應(yīng)，并以98%的收率，99%的ee得到了2o。簡(jiǎn)單重結(jié)晶后，dr值可提高到99：1。隨后用LiAlH4還原氰基，用福爾馬林進(jìn)行N-甲基化，用DessMartin Perialinane氧化，順利地得到了重要的中間體6o。他噴他多也可以通過該報(bào)道的過程很容易的就得到了。
綜上所述，該篇報(bào)道了一種高效的β-酮基腈不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分策略，提供了相應(yīng)的高的對(duì)映體和非對(duì)映選擇性的α-取代-β-羥基腈(高達(dá)>99%ee和>99：1dR)。并通過密度泛函理論計(jì)算，對(duì)非對(duì)映選擇性的來源進(jìn)行了合理解釋。此外，還通過關(guān)鍵中間體依培沙宗和他噴他多的大規(guī)模合成證明了該轉(zhuǎn)化的合成用途。
