肽的α-酰胺化這種看似簡單的修飾可表征約 50% 的生物活性肽并對功能產(chǎn)生深遠的影響。相對于 C 端的羧酸，α-酰胺官能團可降低肽的極性，并能改變兩者的等電性點和氫鍵結(jié)合模式，由此影響多肽的結(jié)合性和穩(wěn)定性。自然界的α-酰胺化機制，是利用peptidylglycineα-amidating monooxygenase（PAM）的雙重催化能力，該酶可轉(zhuǎn)化 C 端的甘氨酸（Gly），通過產(chǎn)生乙醛酸來獲得相應(yīng)的伯酰胺。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
不過，盡管自然界中這種經(jīng)過單加氧酶介導(dǎo)的α-酰胺化策略能夠?qū)崿F(xiàn)伯酰胺多肽的合成，但通過科學(xué)方法來完成具有更復(fù)雜取代模式的人造多肽的酰胺化，將對藥物開發(fā)的應(yīng)用更有顯著直觀的幫助。最近，Australian National University的Lara R. Malins教授在J. Am. Chem. Soc.上發(fā)表了一種利用電化學(xué)氧化脫羧反應(yīng)來串聯(lián)水解/還原反應(yīng)的策略，將以高效且無差向異構(gòu)化的優(yōu)勢來直接獲得C端酰胺化的多肽分子。
該方法可實現(xiàn)類似于自然界的α-酰胺化酶促方法，并可達成在C端具有高價值功能單元的二級和三級酰胺多肽化合物，其中包括了同位素標記和生物偶聯(lián)產(chǎn)物。
該方法利用了C端羧酸鹽的固有反應(yīng)性，與絕大多數(shù)蛋白質(zhì)功能組兼容，且能在沒有差向異構(gòu)化的情況下進行，從而解決了傳統(tǒng)偶聯(lián)方法相關(guān)的限制。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
此外，他們也通過非對映選擇性的方式來進行合成天然產(chǎn)物 acidiphilamide A 以及生物活性肽與相關(guān)類似物的合成，包括像是抗 HIV 的先導(dǎo)多肽和癌癥治療試劑leuprolide，都可經(jīng)由這個電催化的方式來直接制備。
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參考文獻：An ElectrochemicalApproach to Designer Peptide α?Amides Inspired by α?Amidating Monooxygenase Enzymes
J. Am. Chem. Soc.2021, /jacs.1c05718
原文作者：Yutong Lin and LaraR. Malins*
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.1c05718
