以基團遷移為特征的重排反應(yīng)是經(jīng)典有機化學中必不可少的部分，其在基礎(chǔ)化學和合成應(yīng)用中的非常重要。最近，已經(jīng)有多種類型的金屬催化方法可用于飽和底物的有效脫氫去飽和反應(yīng)，這是一種從功能簡單的飽和化合物合成功能化產(chǎn)物的有效工具，它具有較好的原子經(jīng)濟性。由于不飽和化合物作為合成中間體具有廣泛的反應(yīng)活性，脫氫去飽和反應(yīng)具有巨大的潛力，可以偶聯(lián)各種不飽和化合物的反應(yīng)。脫氫去飽和反應(yīng)有望彌補通常直接的C-H官能化不易得到的產(chǎn)物。
迄今為止，已建立的羰基化合物的脫氫去飽和反應(yīng)中絕大多數(shù)都集中在β位發(fā)生官能化，而羰基化合物的遠程C-H官能化的脫氫去飽和觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)的例子非常少。作者中國科學院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所蘇偉平研究員團隊最近對酮的金屬催化脫氫去飽和引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，酮的α，β-去飽和會導(dǎo)致γ-Csp3-H鍵的活化（Nat. Commun. 2017, 8, 2273）。受這些發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，作者繼續(xù)探索了脫氫去飽和引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)，以實現(xiàn)遠程Csp3-H官能化，使脫氫脫飽和引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)多樣化。
本篇文獻報道了銅催化α-（雜）芳基取代的烷基（雜）芳基酮與伯胺的脫氫去飽和觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)得到γ-Csp3-H鍵胺化產(chǎn)物，酰胺C-N鍵的形成誘導(dǎo)1，2-芳基遷移，生成結(jié)構(gòu)新穎的α，α-二芳基β，γ-不飽和內(nèi)酰胺。作者之前的工作表明，α-芳基取代的烷基芳基酮與仲胺的脫氫觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生了2-氨基呋喃，這反映了化學選擇性對底物同一性的依賴性。這種1,2-芳基的遷移不同于經(jīng)典的酰胺形成1,2-遷移反應(yīng)：Schmidt反應(yīng)和貝克曼重排（基團從碳遷移到親核氮）。
圖1
作者提到，在研究α-苯基取代的苯丁酮(1a)與4-苯基-2-丁胺（2a）的Cu催化的脫氫去飽和觸發(fā)的γ胺化反應(yīng)時，意外發(fā)現(xiàn)了芳基遷移的產(chǎn)物（3a）。產(chǎn)物為α，α二芳基β，γ不飽和γ-內(nèi)酰胺，該結(jié)構(gòu)常出現(xiàn)在生物活性分子中，并且這類結(jié)構(gòu)用以往的方式并不容易合成。于是作者對于這一反應(yīng)進行了條件優(yōu)化，最終確定了最佳條件（圖2，entry 11）。
圖2
接下來，作者對底物普適性進行了考察，首先考察了不同的一級脂肪胺，產(chǎn)物具有中等至優(yōu)秀的收率，然后考察了芳胺，芳環(huán)上帶有各類電性的取代基，類型多樣。芳胺的反應(yīng)效果中等，不及脂肪胺反應(yīng)效果好。
圖3
作者把目光轉(zhuǎn)移到了取代芳基上，其分別對遷移芳基基團和α位取代芳基基團進行了底物拓展（圖4）。遷移芳基上帶有各種取代基，供電基，吸電基以及鹵素，酯基等，反應(yīng)效果都很好，還有雜環(huán)作為遷移基團時，效果也較好。α位取代芳基的底物拓展同樣適用。但作者也列出了該反應(yīng)的局限底物，當兩個芳基有一個變?yōu)橥榛蝓；鶗r，反應(yīng)就無法得到目標產(chǎn)物。
圖4
為了更加深入研究該反應(yīng)，作者做了一些機理實驗如下（圖5）：a: 交叉實驗證明了芳基遷移的過程是一個分子內(nèi)過程。b, c: 當在較低溫度（100 oC）進行模板反應(yīng)時，產(chǎn)率中等，并生成了烷基芳基酮脫氫衍生的烯酮1a，這說明了烯酮是可能的中間產(chǎn)物。在不存在伯胺的情況下，用3 equiv TEMPO，1 equiv α-苯基取代的苯基丙基酮進行處理，在100oC下攪拌可分離出烯酮（產(chǎn)率為25％）和γ-酮烯醛（產(chǎn)率為20％）。此外，無論是否存在Cu催化劑，觀察到γ-酮烯醛即使在80°C時也容易與伯胺反應(yīng)，通過1,2-芳基遷移生成α，α-二芳基β，γ-不飽和γ-內(nèi)酰胺。該結(jié)果表明Cu催化劑可能不影響1，2-芳基遷移過程。
于是作者提出了如下機理（圖5，d），反應(yīng)可能有兩種途徑。反應(yīng)始于以TEMPO為氧化劑的Cu催化烷基芳基酮的α，β-脫氫脫飽和反應(yīng)形成烯酮。α，βC= C雙鍵的形成激活了烯酮的γ-C-H鍵，因此烯酮隨后通過在γ-碳處發(fā)生氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為γ-酮烯醛。所得的γ-酮烯醛與伯胺之間的胺-醛縮合產(chǎn)生β-苯甲?；〈摩?，β不飽和亞胺。形成亞胺之后，有兩種可能途徑：1. 分子內(nèi)氮原子親核加成到羰基碳上，生成兩性離子中間體，該中間體引起芳基從羰基碳原子向與亞胺共軛的親電碳原子的1,2-遷移。2.氮在羰基中的分子內(nèi)親核加成和1，2-芳基遷移可以在協(xié)同反應(yīng)中同時發(fā)生。
圖5
作者還提到，酮底物的α-取代基缺電子芳基不僅可以協(xié)助γ-酮烯中間體與伯胺的胺-醛縮合，并通過增強遷移末端的親電子性來促進1,2-芳基親核遷移，還可以促進烯酮的γ-去質(zhì)子化以形成二烯酸銅（II）物種，從而將烯酮進行氧化生成γ-酮烯醛。
對氧化條件敏感的伯胺（如異亮氨酸和鹽酸美西律）能夠γ-酮烯醛反應(yīng)，得到預(yù)期的α，α-二芳基β， γ-不飽和γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)品，收率高（圖6）。
圖6
總結(jié)：本篇文獻報道了一種由銅催化的α-（雜）芳基取代的烷基（雜）芳基酮與伯胺的脫氫脫飽和引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)。與以往的遷移不同，該反應(yīng)結(jié)合了不尋常酰胺C-N鍵形成誘導(dǎo)烷基的1，2-芳基遷移芳基酮為關(guān)鍵元素。反應(yīng)普適性廣，產(chǎn)率高，實用性強。
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202014900
