由于同位素標(biāo)記的化合物在化學(xué)和藥物研究中的廣泛應(yīng)用，將氫同位素選擇性地?fù)饺胗袡C(jī)分子的合成方法引起了人們的極大興趣。例如，在易于代謝降解的C–H鍵上用氫選擇性置換氘是開發(fā)具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)的新藥物的有用方法（方案1a）。氘化和氚化的生物活性化合物和藥物還用于吸收，分布，代謝和排泄（ADME）研究，這對(duì)于理解其作用方式和毒理學(xué)至關(guān)重要。此外，氘化分子用于研究反應(yīng)機(jī)理，并用作質(zhì)譜和核磁共振的標(biāo)準(zhǔn)。
合成氘代和氚代化合物的經(jīng)典方法需要預(yù)官能化的原料，這些原料在安裝所需的氫同位素期間會(huì)經(jīng)歷還原或脫鹵過程。但是，均相過渡金屬催化的氫同位素交換（HIE）已成為將氫同位素后期直接引入C–H鍵的一種廣泛應(yīng)用的方法。因此，該方法可以用市售的氘或氚來(lái)源進(jìn)行，在工業(yè)上用于復(fù)雜藥物的同位素標(biāo)記。Ir催化劑，包括Crabtree催化劑和Kerr開發(fā)的變體，是H / D交換最常用的催化劑，因?yàn)樗鼈兇呋痵p3和sp2 C–H鍵的選擇性同位素標(biāo)記以及許多官能團(tuán)的耐受性。然而，這些催化劑需要導(dǎo)向基團(tuán)，并且其他路易斯堿性官能團(tuán)與催化劑的結(jié)合降低了同位素?fù)饺氲乃剑蟾攀且驗(yàn)檫@些官能團(tuán)結(jié)合并毒化了催化劑（方案1b）。最近，Chirik和MacMillan的研究在賤金屬和光氧化還原催化劑上的還原反應(yīng)具有與Ir催化方法互補(bǔ)的反應(yīng)活性和位點(diǎn)選擇性。結(jié)果，這些研究為復(fù)雜藥物中的sp3和sp2 C–H鍵的選擇性氘化和氚化提供了新方法，而無(wú)需導(dǎo)向基團(tuán)。盡管有這些最近的進(jìn)展，但是常見的，醫(yī)學(xué)上相關(guān)的分子支架，例如基于五元環(huán)雜芳烴的分子支架，在實(shí)際條件下使用任何類型的催化劑仍很難進(jìn)行HIE過程。
五元芳族雜環(huán)普遍存在于藥品，農(nóng)用化學(xué)品和天然產(chǎn)品中。將這些雜環(huán)引入生物活性劑是優(yōu)化其毒理學(xué)性質(zhì)的一種廣泛使用的方法。因?yàn)樗鼈兛梢愿淖冇H脂性，極性和氫鍵能力。五元芳族雜環(huán)還用作苯環(huán)，羧酸和酯的生物等排體，用于藥物開發(fā)中。盡管具有這種雜芳烴的價(jià)值，但在沒有指導(dǎo)基團(tuán)幫助的情況下，用于在復(fù)雜的藥物中嵌入的五元芳族雜環(huán)中選擇性引入氫同位素的均相催化劑仍然難以捉摸。在化學(xué)計(jì)量條件下，堿基誘導(dǎo)的H / D交換已被用于同位素標(biāo)記在功能位置有限的多個(gè)位置上的少數(shù)五元雜環(huán)。但是，這些方法需要較高的反應(yīng)溫度（超過120°C），在某些情況下還需要超臨界條件（高溫和高壓相結(jié)合）。
最近，加利福尼亞大學(xué)伯克利分?；瘜W(xué)系的John F. Hartwig教授課題組開發(fā)了一種基于銀催化的與藥物相關(guān)的五元芳族雜環(huán)（包括咪唑，噻唑，三唑，噻吩和吲哚）中的C-H鍵位選擇性氘化。
首先作者以2-甲基噻吩（1）作為富電子五元雜環(huán)的模型底物，實(shí)現(xiàn)了溫和的銀催化HIE （表1）。經(jīng)過一系列的條件篩選后，作者確定了以Ag2CO3作為催化劑，富電子2-（聯(lián)苯）二-叔丁基膦（JohnPhos）作為配體，在CH3OD作為溶劑的條件下，無(wú)需惰性氣體保護(hù)，在空氣氛圍下溫?zé)岱磻?yīng)即可得到氘代的產(chǎn)物。
確定最佳條件后，作者開始對(duì)底物適用范圍進(jìn)行考察。作者發(fā)現(xiàn)，包含給電子體3,4-乙基二乙氧基部分的噻吩2在硫原子的α位經(jīng)歷了高氘摻入。3中的噻吩對(duì)C–H鍵氘的反應(yīng)性比苯基單元高，有選擇地以高收率得到[2H] 3。含有酯，苯甲?；?，羧酰胺和氨基甲酸酯基團(tuán)的噻吩的反應(yīng)表明，這些配位官能團(tuán)并不指導(dǎo)CH活化。在噻吩的C5位選擇性氘化以高產(chǎn)率得到[2H] 4– [2H] 7產(chǎn)物。吡啶在2-（2-吡啶基）噻吩中缺乏導(dǎo)向作用8特別值得注意。氘的主要摻入位置是在堿性氮的遠(yuǎn)端而不是與其相鄰的CH鍵。帶有未保護(hù)的醇或含有胺（9-11）的噻吩也能夠進(jìn)行HIE過程，但后者反應(yīng)需要更高濃度的銀催化劑和反應(yīng)溫度才能實(shí)現(xiàn)高水平的同位素?fù)饺?。在相同的反?yīng)條件下，抗血小板藥物中存在的噻吩并吡啶11（一種仲胺骨架）在噻吩環(huán)的兩個(gè)CH鍵處進(jìn)行了氘化。最后，12和13的氘化進(jìn)一步突出了銀催化的氘代的廣泛的官能團(tuán)耐受性?，F(xiàn)有的用于HIE的均相Ir催化劑不能耐受不飽和C-C鍵和腈，原因是前者對(duì)存在氘或氚氣體時(shí)還原的敏感性以及腈與Ir催化劑不可逆結(jié)合的敏感性。
作者接下來(lái)對(duì)含有其他雜原子的五元環(huán)類型的底物進(jìn)行適用性考察。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，N-芐基-咪唑（16）的反應(yīng)活性比其他雜芳烴低。但是，當(dāng)使用二叔丁基苯基膦代替JohnPhos作為配體時(shí)，16以更快的反應(yīng)速率進(jìn)行了C H氘化。替換了配體后，在65°C下氮?dú)夥諊锓磻?yīng)48 h，16成功被氘化。吲哚和吡咯是重要的富電子雜環(huán)。但是，對(duì)這些氮雜環(huán)進(jìn)行同位素標(biāo)記需要高水平的引導(dǎo)基團(tuán)，才能使CH活化。與此相反，作者的銀催化方法可以使氘高水平地將氘摻入氮原子的α和β位置的17和18處。在80°C的空氣中作為催化劑的JohnPhos配合物。其他稠合的雜環(huán)，包括苯并呋喃（19），苯并噻吩（20），苯并惡唑（21），苯并噻唑（22）和咖啡因（23）也經(jīng)歷了氘化。
接下來(lái)作者在一些藥物上氘化以驗(yàn)證該反應(yīng)的應(yīng)用。含有咪唑和噻吩的抗真菌藥物，如克霉唑（28）和噻康唑（29），在48 h后于65°C在這些雜環(huán)中進(jìn)行C–H鍵氘化。另外，觀察到在29的苯環(huán)的一個(gè)位置有部分同位素結(jié)合，這可能是由于標(biāo)記的C–H鍵的酸性適中?？挂钟羲帲⊿）-度洛西汀（30）和抗血小板藥噻氯匹定（31）都在噻吩雜環(huán)上進(jìn)行了選擇性氘化。最后，氟康唑（32）和戊唑醇（33）），抗真菌劑和農(nóng)用化學(xué)品分別在其三唑單元的最酸性位置進(jìn)行了選擇性氘化，具有優(yōu)異的收率和同位素?fù)饺搿?/p>
總之，作者已經(jīng)開發(fā)出一種銀催化的方法來(lái)進(jìn)行與醫(yī)學(xué)相關(guān)的五元芳族雜環(huán)（包括噻唑，咪唑，三唑，噻吩和吲哚）中的C-H鍵位點(diǎn)選擇性氘化。這些結(jié)果有望用于氘代雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元的合成，該方法可用于開發(fā)具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的藥物。所開發(fā)的方法在溫和的反應(yīng)條件下，在沒有導(dǎo)向基團(tuán)的情況下，以及在各種潛在的反應(yīng)性官能團(tuán)（例如，醇，胺，烯烴，炔烴和腈）的存在下發(fā)生。
DOI：10.1021/acscatal.0c04917
