前言
磁性納米材料已經(jīng)被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域，如磁共振成像、磁熱療、藥物載體、基因遞送、生物檢測(cè)、細(xì)胞標(biāo)記和組織支架等。近期也有研究表明磁性納米顆粒結(jié)合磁脈沖序列能夠快速改善小鼠抑郁樣癥狀。鐵基磁性納米材料在人體中具有更高的生物安全性。氧化鐵納米顆粒已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床應(yīng)用。然而，鐵基磁性納米顆粒和生物體系的相互作用相當(dāng)復(fù)雜，可能會(huì)干擾體內(nèi)鐵的正常生理代謝、降低細(xì)胞活性。這些潛在的細(xì)胞毒性呈劑量相關(guān)性，即高濃度的磁性納米顆粒將會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的副作用。因此，為了最小化磁性納米顆粒在體內(nèi)造影和治療的最低有效濃度，高結(jié)晶度、高磁性的納米顆粒的制備是非常重要的。此外，單一磁性納米顆?？赡軣o法滿足各種不同的臨床需求。例如，在藥物運(yùn)輸中球形磁性納米顆粒未必是最好的選擇。因此，為了拓寬磁性納米顆粒的適用范圍，一方面通過改變顆粒本身的尺寸、形貌和組份等結(jié)構(gòu)特征，調(diào)控磁學(xué)效應(yīng)和類酶活性；另一方面通過誘導(dǎo)磁性納米顆粒以特定取向和排布進(jìn)行組裝，催生出如方向依賴性產(chǎn)熱、各向異性的力學(xué)屬性、超聲-磁共振雙模造影等新功能。本文總結(jié)了上述適用于多種生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的高性能磁性納米顆粒的制備方法、調(diào)控手段及其特殊效應(yīng)。
文章簡(jiǎn)介 1、高性能磁性納米顆粒的制備： 共沉淀法是制備磁性氧化鐵納米材料的常用方法。和其他方法相比，共沉淀法具有生物安全性高、反應(yīng)快速、宏量制備易于實(shí)現(xiàn)等優(yōu)勢(shì)。通過經(jīng)典共沉淀法制備的Feraheme?已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于補(bǔ)鐵劑。然而，該方法也存在尺寸均一性差、結(jié)晶度低、磁性弱等不足。這可能是由于以下兩個(gè)主要因素：晶體成核和生長(zhǎng)過程共存、反應(yīng)體系的非均一性。為了解決上述問題，一些基于物理場(chǎng)的輔助策略被提出，如快速將鐵鹽溶液和氨水注入高溫溶液、設(shè)計(jì)微流道反應(yīng)器等。最近，本課題組在經(jīng)典共沉淀法過程中施加交變磁場(chǎng)及外部水冷（圖1），獲得了更高性能的磁性氧化鐵納米顆粒，其磁化強(qiáng)度可達(dá)104 - 105 emu?g-1 Fe。之后，該方法也被用于合成普魯士藍(lán)納米顆粒。值得注意的是，上述基于物理場(chǎng)的輔助策略可以避免一些具有潛在毒性的分子或試劑的引入。 圖1. 磁性氧化鐵納米顆粒的合成圖。（a）一般共沉淀合成方法；（b）交變磁場(chǎng)輔助共沉淀法；（c）水冷-交變磁場(chǎng)輔助共沉淀法。 近幾年，人工智能和理論計(jì)算發(fā)展迅速，這為磁性納米材料的研究提供了更加強(qiáng)大的技術(shù)支持（圖2）。在制備磁性氧化鐵納米顆粒的過程中，多種鐵的氧化物、羥基氧化物、氫氧化物的晶相是共存的。為了快速識(shí)別出電鏡圖中納米顆粒的晶相，深度學(xué)習(xí)被用于晶格間距和晶面夾角的計(jì)算中。此外，基于圖像序列的目標(biāo)追蹤算法實(shí)現(xiàn)了快速評(píng)估磁性納米顆粒的磁性。該方法也擴(kuò)展到了測(cè)量被超順磁氧化鐵納米顆粒標(biāo)記的活間充質(zhì)干細(xì)胞的磁矩上。量子化學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)模擬已經(jīng)被廣泛用于揭示磁性納米顆粒合成機(jī)制的研究中。通過密度泛函理論計(jì)算，實(shí)現(xiàn)了鐵氧化物表面的小分子吸附過程及表面電子轉(zhuǎn)移過程的模擬。在更大尺度的分子動(dòng)力學(xué)模擬中，可以觀察到鐵的氫氧化物、羥基氧化物等聚集體逐漸形成，并在部分區(qū)域產(chǎn)生了短程有序結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果表明，氧化鐵的成核過程可能是非經(jīng)典成核。 圖2. 人工智能技術(shù)和材料學(xué)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)磁性納米材料的表征分析和理論計(jì)算。 2、磁性納米顆粒的性能調(diào)控： 磁性納米顆粒的性能主要取決于尺寸、形貌和組份。如何針對(duì)特定臨床需求優(yōu)化性能是很有價(jià)值的研究課題。磁性納米顆粒尺寸的調(diào)節(jié)可以通過控制反應(yīng)物濃度、pH值等來實(shí)現(xiàn)，從而調(diào)控磁性納米顆粒的酶活性、磁熱效應(yīng)及磁共振成像效果。通過改變?nèi)軇┑哪柋壤?，可以合成多種形貌的磁性納米顆粒，例如球形、立方體、棒狀、星形、盤狀等。此外，在磁性納米顆粒中摻雜一些其他金屬離子可以明顯影響其磁共振造影效果。 圖3. 磁性納米顆粒的多種調(diào)控方法及其主要效果。 磁性納米材料的性質(zhì)不僅取決于顆粒屬性，也取決于其在磁性聚集體中的排布和取向。由于范德華力、靜電相互作用以及自身的偶極性，磁性納米顆粒會(huì)自發(fā)聚集形成團(tuán)簇、鏈狀、環(huán)狀等結(jié)構(gòu)，這可以提高磁共振T2造影效果，改善體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)。外加磁場(chǎng)也被廣泛用于磁性納米顆粒的受控組裝中。在靜磁場(chǎng)或交變磁場(chǎng)下，磁性納米顆粒會(huì)形成尺寸更大的有序結(jié)構(gòu)。通過調(diào)節(jié)磁場(chǎng)入射角度可以控制其產(chǎn)熱?；诮缑嬲T導(dǎo)的磁性納米顆粒組裝可大致分為三類：固/液（氣）界面誘導(dǎo)的組裝、氣/液界面誘導(dǎo)的組裝、液/液界面誘導(dǎo)的組裝。本研究組基于液/液界面誘導(dǎo)的組裝研發(fā)了一系列磁性微氣泡（內(nèi)部為氣體）和微容器（內(nèi)部為溶液）。磁性微氣泡不僅改善了超聲造影效果，還實(shí)現(xiàn)了超聲-磁共振的雙模造影。而通過微容器受控釋放L-精氨酸產(chǎn)生的原位NO氣可以用于超聲成像，同時(shí)還可以作為治療的藥物，實(shí)現(xiàn)診療一體化。 圖4. 實(shí)現(xiàn)磁性納米顆粒組裝的多種誘導(dǎo)方式及磁聚集體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的特殊應(yīng)用。 3、醫(yī)用磁性納米材料的特殊效應(yīng)： 醫(yī)用磁性納米材料具有獨(dú)特的磁學(xué)效應(yīng)和類酶活性。磁性納米顆粒能夠改變水中質(zhì)子的磁共振弛豫時(shí)間，從而可以作為磁共振成像造影劑。近幾年，有研究報(bào)道，基于磁性納米顆粒的聚集，實(shí)現(xiàn)了時(shí)間依賴的磁共振T1-T2聯(lián)合造影。磁性納米顆?？赏ㄟ^外加磁場(chǎng)進(jìn)行受控運(yùn)動(dòng)，基于此磁-力效應(yīng)的磁導(dǎo)航技術(shù)已被廣泛用于基因轉(zhuǎn)染、生物分子磁分離、藥物遞送、快速動(dòng)物造模等方面。磁性納米顆粒還具有磁熱效應(yīng)。然而高溫不僅能有效殺死腫瘤細(xì)胞，對(duì)周圍正常組織同樣帶來副作用。為了減少磁熱療造成不利影響，限定磁性納米顆粒的體內(nèi)擴(kuò)散和提高外加交變磁場(chǎng)的聚焦精度是兩種有效的改進(jìn)策略。此外，自從2007年Fe3O4的類酶活性被首次提出，后續(xù)多種磁性納米顆粒的類酶活性都被相繼發(fā)現(xiàn)。本研究組報(bào)道了磁性氧化鐵納米顆粒和普魯士藍(lán)納米顆粒分別具有pH依賴的雙酶活性和多酶活性，這對(duì)體內(nèi)的活性氧具有雙向調(diào)控作用（圖5）。 圖5. 磁性納米顆粒的多酶活性對(duì)細(xì)胞內(nèi)活性氧的雙向調(diào)控。 課題組簡(jiǎn)介 東南大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)納米技術(shù)研究組的主要科研方向是生物與醫(yī)學(xué)納米技術(shù)及其應(yīng)用。目前，主要在以下若干方面開展研究：（1）醫(yī)藥納米材料可控制備與標(biāo)準(zhǔn)研制；（2）納米材料生物效應(yīng)與安全性評(píng)價(jià)；（3）多模態(tài)分子影像與示蹤技術(shù)及應(yīng)用；（4）多功能靶向診療一體化技術(shù)及應(yīng)用。 研究組網(wǎng)站鏈接：https://lbmd.seu.edu.cn/nano/main.htm 文章信息 Ning Gu*, Zuoheng Zhang & Yan Li. Adaptive iron-based magnetic nanomaterials of high performance for biomedical applications. Nano Research https://doi.org/10.1007/s12274-021-3546-1.
