近年來(lái)，分子編輯已經(jīng)成為一種使合成領(lǐng)域的復(fù)雜反應(yīng)多樣化的方法。目前，這種方法主要集中在C?H功能化上，雖然很有效，但并沒(méi)有利用潛在分子骨架的巨大潛力。事實(shí)上，就其本質(zhì)而言，碳-氫鍵必然是反應(yīng)的外圍位點(diǎn)，以及一套互補(bǔ)的骨架聚焦反應(yīng)對(duì)獲得復(fù)雜分子支架具有協(xié)同效應(yīng)。
因此，環(huán)系統(tǒng)的“單原子”操作（即有針對(duì)性的插入或刪除）是特別有趣的，原因是其逆合成簡(jiǎn)單。但這種反應(yīng)目前較少，包括古老的羰基重排反應(yīng)，如Bayer?Villiger、Beckmann和Wolff重排。然而，由于這些經(jīng)典反應(yīng)的條件和局限性，它們的實(shí)際吸引力因情況而異。Ciamician?Dennstedt重排（圖1B）是一個(gè)明顯轉(zhuǎn)變的代表例子；具有很大潛質(zhì)的逆合成邏輯受限，在很大程度上限制其廣泛的應(yīng)用。該反應(yīng)主要局限于通過(guò)鹵仿衍生的碳烯生產(chǎn)3-鹵代吡啶，產(chǎn)率和官能團(tuán)容限較低，部分原因是發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)的Reimer - Tiemann甲?；?/span>反應(yīng)。然而，潛在的轉(zhuǎn)化是確定一種替代方案來(lái)獲得多取代吡啶和喹啉。
該轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵中間體是帶有合適離去基團(tuán)的碳中心(即羰基陽(yáng)離子等價(jià)物)。常用的苯甲鹵化物產(chǎn)率較低。α-鹵代重氮烷也有類(lèi)似的報(bào)道，但其固有的不穩(wěn)定性限制了其用途。Suero最近報(bào)告了α-碘鎓重氮化合物作為穩(wěn)定、可分離的碳炔基陽(yáng)離等價(jià)物，盡管相對(duì)于母體α-鹵化合物穩(wěn)定性增加，但Suero試劑需要吸電子基團(tuán)對(duì)其穩(wěn)定的要求。此外，碘（III）的氧化能力限制了其應(yīng)用于具有還原性的底物，如吡咯和吲哚。近日，芝加哥大學(xué)化學(xué)系的MarkD. Levin教授課題組發(fā)展了利用α-氯二嗪促進(jìn)碳原子插入吡咯和吲哚的策略。
最常見(jiàn)的二嗪類(lèi)化合物是三氟甲基衍生物，它們通常被用作生物應(yīng)用中的光親和探針。然而，α-氯二嗪（1）比它的三氟甲基類(lèi)似物更容易通過(guò)酰胺前體一步Graham氧化制備（圖1C）。用漂白劑簡(jiǎn)單處理可直接合成多種氯二嗪。事實(shí)上，市面上有數(shù)百種具有不同取代模式的酰胺前體，可以直接制備。
在經(jīng)過(guò)條件篩選以后，作者對(duì)吲哚底物的普適性進(jìn)行了考察，該反應(yīng)對(duì)于吲哚環(huán)上含有富電子的底物反應(yīng)效果較好。吲哚環(huán)2號(hào)位有供電子取代基反應(yīng)較好，對(duì)于2號(hào)位沒(méi)有取代基的底物反應(yīng)性普遍較差。鄰間對(duì)含有不同取代基的芳基α-氯二嗪均具有很好的反應(yīng)效果。
吡啶因?yàn)楹袃蓚€(gè)反應(yīng)位點(diǎn)這導(dǎo)致反應(yīng)具有不同的選擇性，一系列含有不同取代基的吡啶均可以得到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于多取代吡咯底物反應(yīng)更有利于插入吡咯取代基少的一側(cè)。作者通過(guò)DFT計(jì)算捕獲吡咯的空間和電子效應(yīng)，以描述反應(yīng)的選擇性。DFT結(jié)果表明，在半徑為3.75 ?的條件下，吡咯在C3和C4處的埋藏體積差異是最佳模型。該單變量模型不僅能夠捕獲高選擇性的三取代吡咯，而且能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)低選擇性的底物，如4o。
對(duì)于一些底物，觀(guān)察到鄰位和對(duì)位插入產(chǎn)物(5t, 5v, 5w)。這些不能單獨(dú)用2,3-環(huán)丙烷反應(yīng)機(jī)制來(lái)解釋。通過(guò)DFT計(jì)算確定亞穩(wěn)態(tài)兩性離子3,4-環(huán)丙烷7通過(guò)逐步進(jìn)攻和環(huán)化的途徑。中間體7可能是由它的苯基取代基對(duì)其有穩(wěn)定作用。計(jì)算結(jié)果還表明開(kāi)環(huán)的能壘比較低。
綜上所述，作者利用氯重氮嗪試劑作為芳基羰基陽(yáng)離子等價(jià)物，使吡咯和吲哚的環(huán)擴(kuò)張反應(yīng)成為一種通用的新反應(yīng)。機(jī)理實(shí)驗(yàn)和計(jì)算表明，在決定選擇性的環(huán)丙烷反應(yīng)步驟中，區(qū)域選擇性受空間效應(yīng)控制，而在隨后的開(kāi)環(huán)過(guò)程中，由于產(chǎn)物形成過(guò)渡態(tài)中的均吡咯特征，區(qū)域選擇性效應(yīng)減弱。稠合吲哚的環(huán)擴(kuò)展得到具有挑戰(zhàn)性的喹啉化合物，該方法適用于與醫(yī)學(xué)相關(guān)化合物的骨架編輯。
DOI:10.1021/jacs.1c06287
