近日，香港科技大學(xué)孫建偉教授課題組和南方科技大學(xué)李鵬飛教授課題組合作首次實(shí)現(xiàn)了吲哚的不對稱催化氧化重排，高效獲得對映體純的螺環(huán)吲哚酮 (Scheme 1c)。作者假設(shè)不對稱催化鹵化吲哚-3-位置可能生成對映選擇性的3-鹵代吲哚中間體。由于鹵素良好的離去能力，隨后的定向重排就能在溫和的條件下進(jìn)行。
作者首先以BOC保護(hù)的氫β-咔啉1a作為模板底物，NBS作為氧化劑，手性磷酸（CPAs）作為催化劑，THF作為溶劑(Table 1)。0℃下，1a的反應(yīng)在30min內(nèi)基本定量生成所需的產(chǎn)物2a。以A1為催化劑觀察到非常低的對映選擇性 (18% ee, entry 1)。隨后的篩選確定B3為最佳催化劑 (entry 6)。通過將H2O/THF的比例從5：7降低到1：7，將對映選擇性提高到44%ee (entry 7)。使用選擇氟和NCS作為氧化劑得到消旋產(chǎn)物 (entries 8-9)。使用NIS導(dǎo)致對映選擇性增加(91% ee, entry 10)。其他的鹵素氧化劑并未很好的提升對映選擇性 (entries 11-13)。其他的溶劑反應(yīng)都不是很好(entries 14-15)。最后，將反應(yīng)溫度降低到-45℃，使對應(yīng)選擇性提高到95%ee。為了避免凍結(jié)，水的比例也降低了(entry 16)。
在拓展底物的范圍內(nèi)，NIS的當(dāng)量增加到1.5，以縮短反應(yīng)時間 (Scheme 2)。在此條件下，一系列四氫β-咔啉反應(yīng)生成吡咯烷基-螺環(huán)吲哚酮，具有良好的產(chǎn)率和對映選擇性。吲哚環(huán)上的各種取代基除2i外，不影響良好的結(jié)果。溫和的條件下耐受不同的官能團(tuán)，包括芳基鹵化物、乙醚、硅油保護(hù)醇和酯。不同的N-保護(hù)基團(tuán)也是兼容的。
這一過程還可以對映選擇性合成四氫呋喃-螺環(huán)吲哚酮(Scheme 3)。另一個重要的核心發(fā)現(xiàn)在不同的天然和生物活性分子。進(jìn)一步的條件優(yōu)化表明，催化劑A4能夠誘導(dǎo)這類分子的良好對映選擇性 (see the SI for details)。
1d的1mmol的反應(yīng)成功的生成了產(chǎn)物(R)-2d (Scheme 5)。隨后簡單的步驟合成了天然產(chǎn)物 (–)-horsfiline(Figure 1)，與以前的合成相比，作者的方法更有效，不需要手性輔助。
基于上述結(jié)果，作者提出了一種可能的機(jī)制(Scheme 7)，反應(yīng)開始于吲哚3位置的快速可逆鹵化，生成外消旋中間體I。然后，水加入亞胺部分產(chǎn)生半胺II (TS)，CPA作為雙功能催化劑，激活亞胺I和水。因此，由于催化劑的手性識別，I的兩個對映體以不同的速率反應(yīng)，(R)-I的反應(yīng)速度要快得多，慢(S)-I然后通過可逆鹵化消旋。最后，優(yōu)勢(R)-II異構(gòu)體經(jīng)歷1，2-遷移形成對映選擇性的氧化吲哚產(chǎn)物。為了進(jìn)一步解釋底物5的倒置重排，其中3-取代基具有較高的遷移傾向，認(rèn)為前幾步遵循相同的途徑到半胺基(R)-I’。由于2-取代基的遷移能力較低，它環(huán)化形成環(huán)氧化物IV，可能是通過偶氮醌甲氧基III。隨后的環(huán)氧化開環(huán)由胺孤對輔助形成3-羥基吲哚亞胺V。最后，半醇重排生成產(chǎn)物6。
隨后，作者研究了N被保護(hù)的底物1a-Me和1a-Boc(eq 1)。前者對氧化吲哚產(chǎn)物2a-Me反應(yīng)的對映選擇性沒有影響，表明氫鍵在對映體控制中的關(guān)鍵作用。后一種沒有表現(xiàn)出任何反應(yīng)活性，這可能是由于Boc基團(tuán)導(dǎo)致吲哚環(huán)的電子密度降低所致。
綜上所述，開發(fā)了一種吲哚的不對稱催化氧化重排，在溫和條件下高產(chǎn)率獲得對映體純的螺環(huán)吲哚酮的反應(yīng)，該方法也已應(yīng)用于（-）-horsfiline的簡單合成。以機(jī)理來說，這一過程涉及快速和可逆的鹵化，然后是水的加入和重排。消旋鹵化物中間體的動態(tài)動力學(xué)拆分是觀察到的高對映選擇性的原因，其中CPA作為雙功能催化劑。
該文章發(fā)表在了Angewandte Chemie International Edition上，作者是香港科技大學(xué)博士錢辰驍，通訊作者為孫建偉教授和南方科技大學(xué)李鵬飛教授。
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202015175
