α-(雜)芳基腈存在于許多藥物分子中，且是有機合成中重要的一類合成子，可以進一步得到α-(雜)芳基酰胺和羧酸酯等。Hartwig課題組(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9330-9331)和Verkade課題組(Angew. Chem. Int. Ed. 2003,42, 5051-5053)實現(xiàn)了芳基鹵化物和簡單腈類的偶合，而這一過程中，伯腈參與反應會同時產(chǎn)生單芳基化和二芳基化的產(chǎn)物。為了避免這一現(xiàn)象，Hartwig課題組(L. Wu, J. F. Hartwig, J. Am.Chem. Soc. 2005, 127, 15824-15832)使用α-甲硅基烷基腈作為耦合試劑，選擇性地得到了單芳基化的產(chǎn)物；同時Velcicky課題組(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133,6948-6951)使用異惡唑基作為氰基亞甲基單元的前驅(qū)體，通過Suzuki偶合和進一步的裂解得到了α-芳基腈。近日，中國科學院上海有機化學研究所馬大為研究員課題組在銅催化下成功實現(xiàn)了氰基乙酸乙酯和(雜)芳基鹵化物的偶合得到α-雜芳基腈類化合物，這一方法使用了更加廉價易得的催化劑和底物，且底物適用性良好。
圖 1
之前的銅催化的芳基鹵化物和氰基乙酸乙酯的偶合策略，只適用于芳基碘試劑。使用其他芳基鹵化物試劑則需要更加昂貴的鈀催化劑和配體，且同樣存在許多問題。基于馬大為課題組先前對銅催化下芳基鹵化物和醇的偶合反應的研究(Z. Chen, Y. Jiang, L. Zhang, Y. Guo, D. Ma, J. Am. Chem. Soc. 2019,141, 3541-3549)，他們以4-鹵化苯甲醚和氰基乙酸乙酯為模板底物，對草酸二酰胺類配體進行了篩選。并發(fā)現(xiàn)使用配體L2的效果最好。當?shù)孜餅?-氯苯甲醚時，使用CuBr作催化劑，t-BuONa作堿,在i-PrOH中,105 oC下反應，以80%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物（圖2, entry 4）；底物為4-溴苯甲醚時，使用CuCl作催化劑，K3PO4作堿,在EtOH中,80 oC下反應，以84%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物（圖 2, entry 15）。
圖 2
接著，作者對(雜)芳基氯化物和溴化物的適應性進行了研究。在苯基取代中，對位或間位存在吸電子或給電子取代基時，都能較好地反應。而在鄰位存在甲氧基時，芳基氯化物參與反應得到的產(chǎn)物3k只有38%，作者認為可能是芳基氯化物對于位阻效應更加敏感，該猜想從3o和3p也可以得到驗證。此外，二取代的芳基氯化物也能很好地進行反應。值得注意的是，在之前的銅或鈀催化中，雜芳基鹵化物作為底物的反應適應性都不是很好，而在本文的這一條件下適應性也不錯。這一方法對于已知的一些藥物也能進行轉(zhuǎn)化(3ae, 3af)。
圖 3
考慮到α-烷基取代的(雜)芳基腈在藥物合成中的重要性，作者使用α-烷基取代的氰基乙酸乙酯和(雜)芳基溴化物對反應的普適性進行了進一步的拓展。當使用L2配體時，只得到了50%的5a，將配體換成L5，并對其他的條件進行了快速地篩選后，產(chǎn)率提升到了77%。在這一條件下，對底物進行了拓展。α-甲基氰基乙酸乙酯與多種(雜)芳基鹵化物都能較好得進行反應5a-5v。接著作者又使用了α位含有不同取代基的氰基乙酸乙酯參與了反應，大位阻、含有苯基、烯烴、氨基的烷基取代基都能進行反應，實用性很廣。此外，其中一些產(chǎn)物適用于制備非甾體類抗炎藥，對于這類藥物的合成又提供了一種新的方法。
圖 4
綜上所述，本文作者使用了兩種草酸二酰胺配體，使得伯腈和α-烷基取代的氰基乙酸乙酯能夠和(雜)芳基氯化物或溴化物在銅催化下得到(雜)芳基腈。該反應的催化劑和起始底物經(jīng)濟易得、并且首次實現(xiàn)了在銅催化下使用芳基氯化物和溴化物進行偶合。
Assemblyof α-(Hetero)aryl Nitriles via Cu-Catalyzed CouplingReactions with (Hetero)aryl Chlorides and Bromides
https://doi.org/10.1002/anie.202014638
