酰胺鍵是化學(xué)工業(yè)和學(xué)術(shù)界廣泛使用的反應(yīng)原料之一，因為該官能團廣泛存在于許多藥物，多肽，農(nóng)藥和材料中。此外，已知酰胺鍵對于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和其他基于小分子的藥物的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。因此，酰胺官能團的合成在現(xiàn)代研究中有著至關(guān)重要的作用。
合成酰胺鍵最常用的方法是使用羧酸和胺縮合形成酰胺鍵。水不相容性和大量的有機廢料的產(chǎn)生使得該方法適用性并不是很廣，特別是在化學(xué)生物學(xué)合成應(yīng)用中。在過去的二十年中，已經(jīng)報道了許多經(jīng)典的酰胺鍵形成反應(yīng)，這些反應(yīng)克服了傳統(tǒng)方法的局限性。例如α-酮酸-羥胺（KAHA），和?；鹚徕洠↘AT）反應(yīng)，這些反應(yīng)都具有高度的化學(xué)選擇性，可以在溫和的水性條件下發(fā)生。然而它們也有反應(yīng)速率慢，底物適用性等問題。
天津大學(xué)的Rajavel Srinivasan教授報道了利用簡單易得的?；柰榕c羥胺反應(yīng)，通過形成更穩(wěn)定的Si-O鍵來驅(qū)動反應(yīng)得到酰胺。
作者首先對條件進行了篩選，使用?；柰?strong>1d和羥胺2a‘做為模板底物，首先在沒有任何添加劑的情況下篩選了極性溶劑，DMSO，CH3CN和t-BuOH（entry 1）但是并沒有沒有產(chǎn)物形成。接下來，作者使用CH3CN作為溶劑進行反應(yīng)，反應(yīng)兩小時后，用HCl（0.4 mL）作為添加劑，分離出60％的產(chǎn)物3a（table2）。之后選擇CH3CN作為溶劑，并篩選了各種有機酸，包括甲酸，草酸和檸檬酸。在反應(yīng)了兩個小時后，酰胺產(chǎn)物3a分別得到了78％，92％和96％的分離收率（table 3-5）。當(dāng)反應(yīng)在CH3CN / H2O中以1:1的比例在0.1M檸檬酸存在下進行時，反應(yīng)在15分鐘內(nèi)以99%收率完成（table 6）。當(dāng)用其他極性溶劑（例如t-BuOH，DMSO和DMF）代替乙腈共溶劑時，產(chǎn)率分別降至85％，72％和75％（table 7-9）。最后，該反應(yīng)可在不存在任何有機助溶劑的情況下在水中進行，產(chǎn)率為61％，但由于起始原料不溶于水，在2小時后反應(yīng)仍沒有完全。
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者研究了各種酰基硅烷1a-1l與芳烷基羥胺2a'的底物范圍（Scheme 1）。?；柰?strong>1a與2a'反應(yīng)，僅在15分鐘內(nèi)即可以99%的產(chǎn)率獲得所需酰胺3a。類似地，烷基酰基硅烷1b在15分鐘內(nèi)得到了93％產(chǎn)率的酰胺3b。由具有不同空間和電子性質(zhì)的取代基（-CH3，-tBu，-OCH3，-COOCH3，-Cl和-Br）組成的芳基酰基硅烷1c-1k順利進行反應(yīng)，以91-99％的產(chǎn)率得到所需的酰胺3c-3k。噻吩?；柰?strong>1l也順利進行反應(yīng)，以96％的收率得到所需酰胺3l，所有這些反應(yīng)在30分鐘內(nèi)完成。
接下來，作者又探索了羥胺的底物范圍，帶有疊氮化物部分的羥胺2a與?；柰?strong>1a平穩(wěn)反應(yīng)，以99%產(chǎn)率得到酰胺4a。羥胺2b-2e與酰基硅烷1a順利連接，以98%-99%收率得到酰胺4b-4e。帶有反應(yīng)性官能團的羥基胺，例如醛（2f），酮（2g），酯（2h），炔烴（2i），醇（2j）和Fmoc保護的胺（2k）與?；柰?strong>1a平穩(wěn)反應(yīng)，得到所需的酰胺4f-4k，產(chǎn)率為94-99％。此外，衍生自帶有游離氨基的L-苯丙氨酸的羥胺2l與?；柰?strong>1a和1d平穩(wěn)地反應(yīng)，分別以92％和94％的收率得到所需的酰胺4l和4l'。游離氨基未受影響。
隨后，在標準條件下用?；柰?strong>1a與小分子藥物（2m-2s）反應(yīng)，以93-98％的收率得到了酰胺修飾的藥物4m-4s。對藥物中存在的各種雜環(huán)支架也具有良好的耐受性。將功能化的基于二肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑卡托普利與酰基硅烷1a偶聯(lián)，以93％的收率得到酰胺產(chǎn)物4t，保留了完整的游離硫醇基。此外，帶有游離羧酸基團的三肽2u也能與?；柰?strong>1a有效反應(yīng)。其他反應(yīng)性基團，包括色氨酸中吲哚部分的游離–NH和酪氨酸單元中的酚–OH，在該條件下完全不受影響。以83％的產(chǎn)率獲得了所需的修飾的肽4u。最后與生物活性化合物（包括雌酮，赤霉素和生物素）的羥胺均與酰基硅烷1a有效反應(yīng)，從而以86-98％的優(yōu)異收率得到各自的酰胺（4v-4x）。
最后作者探索了反應(yīng)的條件，在加入TEMPO后反應(yīng)的收率并沒有影響，表明了該反應(yīng)并不是通過自由基的途徑來進行的。作者猜測有兩種途徑來進行反應(yīng)，第一步是羥胺的氮親核進攻酰基硅烷的碳基碳形成半縮醛中間體a，在途徑A中，中間體a通過1,2-硅烷遷移重排形成新的SI-O鍵得到亞胺b，亞胺b在酸性條件下水解得到c互變異構(gòu)得到產(chǎn)物e。途徑B則類似1,2-硅烷遷移得到d再水解得到產(chǎn)物e。
Chemoselective amide-forming ligationbetween acylsilanes and hydroxylamines under aqueous conditions
10.1002/anie.202012459
