包括SN1和SN2在內(nèi)的親核取代是經(jīng)典且可靠的反應(yīng)，但一個嚴(yán)重的缺點是它們對于大體積的親核試劑和手性叔烷基親電子試劑都不耐受合成手性季碳中心。經(jīng)由自由基的SRN1反應(yīng)是用于進(jìn)行大體積親核試劑和烷基鹵化物的取代反應(yīng)的另一種常規(guī)方法，但是不能使用手性叔烷基親電試劑。因此，利用手性叔烷基親電試劑和大體積的親核試劑進(jìn)行立體定向親核取代反應(yīng)還沒有得到很好的研究。在本文中，描述了叔烷基醇與非手性或手性α-溴酰胺作為叔烷基源的反應(yīng)，用于形成在氧原子上具有兩個不同叔烷基的立體保留的大位阻醚化合物。
包括SN1和SN2反應(yīng)在內(nèi)的烷基親電試劑的親核取代是公認(rèn)的有機(jī)反應(yīng)，對于以可預(yù)測的方式安裝烷基片段極為有用。反應(yīng)過程是明確的，但是存在一些問題：1）叔烷基親電試劑和大體積親核試劑的反應(yīng)性較低，2）用手性叔烷基親電試劑的反應(yīng)立體選擇性取代是困難的。通過電子轉(zhuǎn)移過程的單分子自由基親核取代（SRN1）對位阻不敏感，因此適用于叔烷基化，但沒有立體選擇性，因為烷基自由基是關(guān)鍵的中間體。在這種情況下，我們期望產(chǎn)生手性季碳中心的手性叔烷基親電試劑的親核取代將補充當(dāng)前的親核取代化學(xué)。
這一領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展包括手性叔烷基親電試劑和小親核試劑如疊氮化物、異氰化物、羧酸鹽和其他碳親核試劑的立體專一取代。Hayashi和Mukaiyama報道了在磷化合物和疊氮化物存在下，手性叔烷基醇被2-磺基苯并噻唑立體定向取代以生成轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的方法.Mascal報道了叔烷基氧鎓鹽（1,4,7-三甲基氧雜三喹烷）的SN2反應(yīng)。Shibatomi和Iwasa報道了手性鹵代丙二酸酯作為叔烷基親電體的立體選擇性SN2反應(yīng)，這是通過立體反轉(zhuǎn)而產(chǎn)生的。后來，Park小組延伸了這一反應(yīng)。Shenvi等人的研究小組發(fā)現(xiàn)，手性三氟乙酸叔烷基酯的類SN1反應(yīng)可通過離子對產(chǎn)生反轉(zhuǎn)產(chǎn)物。Baik和Cook等人和Samec等人的研究報道了鐵路易斯酸活化的手性叔烷基醇的進(jìn)行立體反轉(zhuǎn)分子內(nèi)SN2反應(yīng)。
通過使用Williamson醚合成或其他SN2或SN1反應(yīng)來構(gòu)建很難形成大位阻的醚鍵。該領(lǐng)域的相關(guān)進(jìn)展包括加氫烷氧基化，醇類脫水和金屬催化的烷氧基化。最近Krti報道銅催化非手性阿爾法ɑ-溴羰基化反應(yīng)的叔烷基源研究。然而，具有立體保留的叔烷基取代反應(yīng)仍然具有挑戰(zhàn)性。為了完成保留性的取代反應(yīng)，有時會使用手性剛性多環(huán)親電試劑。盡管對用于合成醚的親核取代反應(yīng)進(jìn)行了大量研究，但尚未建立具有固有反應(yīng)性和叔碳原子立體選擇性（特別是保留性）的反應(yīng)。
在銅鹽存在下對α-溴羰基化合物的研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)α-溴酰胺（1）與叔烷基醇（2）作為叔烷基源在沒有銅鹽的情況下反應(yīng)生成大位阻的醚鍵。我們預(yù)期親電試劑的反應(yīng)性將取決于鹵代碳原子上三個取代基的大?。ɑ蛴H核試劑的大?。?，但是借助酰胺部分可順利獲得相應(yīng)的產(chǎn)物（3）（相鄰效應(yīng)或形成氮丙啶酮）。此外，經(jīng)過仔細(xì)的實驗，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)發(fā)生并保留，其中親核試劑在離去基團(tuán)的正面正式攻擊。
α-溴酰胺（1）已用作合成中間體，其中，強堿存在下從1生成氮雜環(huán)酮（α-內(nèi)酰胺）是眾所周知的化學(xué)方法，Sheehan和Lengyel在1968年對其進(jìn)行了總結(jié)。例如，t-BuOK和相關(guān)的醇與氮雜環(huán)酮反應(yīng)生成相應(yīng)的醚。氮雜環(huán)酮的基本反應(yīng)性已被深入研究，而立體定向反應(yīng)仍具有挑戰(zhàn)性。通常，手性1和親核試劑的反應(yīng)產(chǎn)生具有保留的相應(yīng)產(chǎn)物，其中發(fā)生兩次SN2反應(yīng)。Quast，Maran和D'Angeli報告了這種反應(yīng)中間體的立體特異性，但只有具有手性仲烷基的氮雜環(huán)酮才可以用作親電試劑。另一方面，在氮丙啶酮和相關(guān)化學(xué)中尚未研究叔碳原子上的立體定向反應(yīng)。在此，我們報告了我們在使用α-溴酰胺的親核取代反應(yīng)中叔碳原子的固有反應(yīng)性和立體選擇性方面的工作。
與非手性底物的反應(yīng)：我們在室溫下在碳酸銫存在下檢測了具有仲或叔酰胺，酯或酮的α-溴酰胺（1）的反應(yīng)性。N-苯基和芐基取代的1a或1b與中性和大體積的親核試劑t-BuOH（2a）的反應(yīng)，分別在82％和65％（72 h）內(nèi)生成3a和3b，但是對類似的仲酰胺（1c，1d）無效。具有N-烷基部分的1b的反應(yīng)性比具有芳基的底物的反應(yīng)性慢。Cs2CO3優(yōu)于K3PO4和K2CO3。課題組擔(dān)心1可以在堿性條件下進(jìn)行E2消除以生成甲基丙烯酰胺，但未獲得這種副產(chǎn)物。NH酸度可能通過酰胺陰離子的電子轉(zhuǎn)移來激活C—Br鍵。盡管酰亞胺1d的NH與其他酰胺相比具有較強的酸性，但未獲得3d并回收了起始原料。具有叔酰胺（1e，1f），酯（1g）和酮（1h）的底物也沒有反應(yīng)性，可能是由于缺少電子供體（酰胺陰離子）。具有氨基的伯酰胺沒有給出任何產(chǎn)物。我們還研究了額外的電子給體（例如作為超電子給體的N-苯基苯甲酰胺）促進(jìn)反應(yīng)的作用，但在存在N-苯基苯甲酰胺的情況下1f（或1g，1h）和2a的反應(yīng)未得到3f。當(dāng)相應(yīng)的氯化物（1a-Cl）進(jìn)行反應(yīng)時，延長反應(yīng)時間后獲得3a。
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下考察了各種溴酰胺（1）和醇（2）的反應(yīng)性。具有C=C雙鍵，C—Br鍵，環(huán)狀結(jié)構(gòu)或硅烷醇基團(tuán)的醇可與1a平穩(wěn)反應(yīng)，以高收率（3j–3p）產(chǎn)生擁擠的醚，而金剛烷醇2b的收率低至3i。在該反應(yīng)中，伯，仲和叔烷基醇（MeOH，i-PrOH，t-BuOH）可以用作底物。反應(yīng)速率為伯>伯>叔。在該反應(yīng)中可以使用位阻醇，但是位阻較少的伯醇的反應(yīng)是最快的。實際上，當(dāng)進(jìn)行各種二醇（4）的反應(yīng)時，選擇性顯然取決于空間位阻。我們還用烯醇作為醇進(jìn)行了反應(yīng)。1a和6作為烯醇前體的反應(yīng)生成相應(yīng)的醚產(chǎn)物7，產(chǎn)率為56％。通過X射線分析確定7的結(jié)構(gòu)（參見SI）。檢查了具有取代的芳烴（1i-1m）的α-溴酰胺。給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)均可用于此反應(yīng)，產(chǎn)率范圍為52％-82％（3q-3u）。具有肉桂基部分的化合物1m給出52％的3u收率，但未觀察到副產(chǎn)物。我們還檢查了在羰基α位置（1n–1t）具有不同程度的空間體積的底物1的反應(yīng)性。結(jié)果，各種長度的烷基鏈顯示出良好的反應(yīng)性（3v-3bb）。最后，我們考察了各種底物組合，并以中等至良好的產(chǎn)率（3cc-3hh）獲得了大位阻且功能化的醚化合物。整體官能團(tuán)的兼容性良好。例如，可以從相應(yīng)的底物合成具有環(huán)氧化物（3x，3dd），伯烷基—Br鍵（3v），雜芳烴部分（3z，3gg）或末端炔烴（3ee）的醚。
3v和3x的結(jié)果表明該反應(yīng)不包括簡單的離子取代反應(yīng)，因為在伯烷基—Br鍵或環(huán)氧化物部分沒有發(fā)生t-BuOH的親核攻擊。有趣的是，在酰胺氮原子上具有酚部分的α-溴酰胺進(jìn)行分子內(nèi)醚化反應(yīng)，以42％的產(chǎn)率產(chǎn)生3i。經(jīng)典的SN2反應(yīng)和當(dāng)前的8（同時具有伯Csp3—Br和叔Csp3—Br鍵）結(jié)合產(chǎn)生了有趣的雙醚化產(chǎn)物10，產(chǎn)率很高。在該反應(yīng)中，t-BuOH（2a）與叔Csp3—Br鍵選擇性地反應(yīng)，伯Csp3—Br鍵保持完整。還可以利用與這些醚化反應(yīng)有關(guān)的反應(yīng)條件獲得更多優(yōu)勢，以實現(xiàn)環(huán)化反應(yīng)。我們預(yù)期11的反應(yīng)將產(chǎn)生低聚醚，但以64％的收率獲得C-H環(huán)化產(chǎn)物12。12可能是通過自由基或相關(guān)的電子轉(zhuǎn)移過程生成的。在炔丙醇（13）反應(yīng)的情況下，發(fā)生醚化然后進(jìn)行加氫酰胺化反應(yīng)生成了六元環(huán)14，產(chǎn)率為53％。
與手性底物的反應(yīng)：接下來，我們用醇（2）進(jìn)行了立體異構(gòu)取代了富含非對映體的烷基溴（1或15）。
當(dāng)使用具有（R）-苯乙醇片段（15a–15c）的溴化物時，兩種非對映異構(gòu)體均能與2c平穩(wěn)地反應(yīng)，具有較高的非對映特異性（ds），盡管15和15'（具有相反的非對映異構(gòu)體）的非對映特異性略有不同。這可以歸因于可以用作手性助劑的（R）-苯乙醇片段。但是，在1q（96：4 dr）反應(yīng)的情況下，相對于α-碳在遠(yuǎn)端位置，具有薄荷基片段（l），產(chǎn)生3y的ds為91％（使用AcOEt代替MeCN有效提高了產(chǎn)量）。該結(jié)果表明不需要手性助劑來進(jìn)行非對映富集的α-溴羰基化合物（1或15）的立體特異性取代。α-氯代羰基化合物（15d，15'd和15''d）也與各種醇（2）反應(yīng)，以高產(chǎn)率以良好的產(chǎn)率生產(chǎn)相應(yīng)的產(chǎn)物（16 d-16 h）。相應(yīng)的α-芳基取代的溴化物太不穩(wěn)定而不能進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)在15d和15'd（具有相反的非對映異構(gòu)體）下進(jìn)行時，兩個非對映特異性都很高，表明（R）-苯乙基片段不影響立體特異性取代。
然后，我們使用（S，R）-15b檢查該反應(yīng)是否發(fā)生了保留或轉(zhuǎn)化，并且觀察到該反應(yīng)以立體保持方式進(jìn)行。純化主要異構(gòu)體后，通過16i的X射線分析確定絕對構(gòu)型。
