三氟甲基是一類重要的化學(xué)基團(tuán)，因其具有高脂溶性、良好的代謝穩(wěn)定性、高電負(fù)性和生物利用度使得它在生物活性分子中有著廣泛的應(yīng)用，因此，近年來發(fā)展向有機(jī)分子中選擇性引入三氟甲基的方法受到了有機(jī)合成化學(xué)家們的青睞。通過自由基途徑實(shí)現(xiàn)芳環(huán)上直接三氟甲基化的方法已經(jīng)很多，然而芳烴上高對位選擇性三氟甲基化反應(yīng)卻尚未實(shí)現(xiàn)。
Scheme 1. 區(qū)域選擇性三氟甲基化反應(yīng)新策略
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
自由基和芳環(huán)反應(yīng)，直接實(shí)現(xiàn)三氟甲基化反應(yīng)已經(jīng)被廣泛報道,但是高對位選擇性的實(shí)現(xiàn)三氟甲基化反應(yīng),卻是一直未被攻克的難題。近期，蘇州大學(xué)趙應(yīng)聲課題組通過瞬態(tài)配位調(diào)控策略，即通過活化的光催化劑和底物作用，改變芳環(huán)上鄰、間位的空間環(huán)境，實(shí)現(xiàn)苯胺上位阻較小位點(diǎn)（對位）的三氟甲基化反應(yīng)。
Scheme 2. 合成應(yīng)用
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者對不同保護(hù)基團(tuán)的苯胺和不同取代基的N-Boc-苯胺進(jìn)行了探索，結(jié)果表明，發(fā)現(xiàn)多種酰基保護(hù)的苯胺和各種叔丁氧酰苯胺衍生物均適用于該反應(yīng)并能以中等至良好收率得到對位三氟甲基化產(chǎn)物，重要的是，生物活性分子如：氯唑沙宗，氯苯胺靈，伏立諾他前體，阿立哌唑等為底物時均能得到高對位選擇性地三氟甲基化產(chǎn)物；此外，十克規(guī)模的模板反應(yīng)也進(jìn)一步凸顯了這種新型合成方法的重要性。
Scheme 3. 反應(yīng)的機(jī)理
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后作者進(jìn)行了紫外實(shí)驗(yàn)，熒光淬滅實(shí)驗(yàn)，循環(huán)伏安實(shí)驗(yàn)，靜電勢圖的計(jì)算等一系列較為深入的機(jī)理探究實(shí)驗(yàn)，提出了可能的反應(yīng)機(jī)理，作者認(rèn)為激發(fā)態(tài)DCFS和中間體I相互作用，生成關(guān)鍵中間體II或III，DCFS的空間效應(yīng)會改變苯環(huán)上鄰位和間位的空間環(huán)境，導(dǎo)致高度對位選擇性的三氟甲基化反應(yīng)。
在該工作中，趙應(yīng)聲課題組通過使用一種有機(jī)光催化劑—4,5-二氯熒光素（DCFS），基于瞬態(tài)配位調(diào)控策略，實(shí)現(xiàn)苯胺的對位選擇性三氟甲基化，為芳香族化合物對位選擇性三氟甲基化反應(yīng)提供了一種新的思路。
