氘代反應在有機合成、機理研究和光譜/儀器分析等領域具有很重要的應用價值。考慮到在藥物發(fā)現過程中，化合物經過氘代后其生物學特性會發(fā)生改變，因此可以利用氘代藥物作為一種診斷工具，來觀察藥物在體內和體外的代謝特性。精確地對某個代謝穩(wěn)定的位點做同位素標記，對了解該化合物在體內的作用機制是十分重要的。由于近端的氘可以通過第I相生物轉化（例如氧化和水解）迅速代謝掉，因此在分子中實現雜原子遠端位點的同位素標記可能會增強其在體內的代謝穩(wěn)定性。2017年，FDA批準合成了第一種氘代藥物——氘代丁苯那嗪。自此之后有機化學家們開始開發(fā)新的氘代方法來實現氘代藥物及其關鍵合成砌塊的合成。在這些方法中，代謝過程中更容易氧化的C-H位點會優(yōu)先被氘代。
一般來說，對藥物化合物進行選擇性氘標記需要很多的步驟。在某個化合物中對C-H鍵直接進行氫氘交換（HIE）是非常具有挑戰(zhàn)性的，但是同時其比后期引入氘具有更高的應用價值。此后，利用過渡金屬催化實現C(sp2)-H鍵氘代的HIE反應被開發(fā)出來。雖然脂肪族化合物中含有很多C(sp3)-H結構，但是對其C-H鍵直接進行選擇性氘代還沒有得到很好的探索。因此，如果可以探索發(fā)展出實用的、高區(qū)域選擇性的實現C(sp3)-H鍵氘代的方法，則在制藥工業(yè)中會有很高的應用價值。
脂肪族胺和羧酸廣泛存在于藥物和天然產物中。想要在復雜的胺或酸中遠端非活化的C(sp3)-H位點實現選擇性氘代過程是非常具有挑戰(zhàn)性的。因為此類化合物通常包含多個C-H位點，其中許多位點相比于惰性的脂肪族C-H位點具有更高的反應活性。而這些經過氘代的胺和酸的類似物可以作為重要合成砌塊來構建更有價值的氘標記分子。此外，單氘代在生命科學領域是一個很少應用的概念，并且-CHD-基團對氧化代謝酶的影響目前還不清楚。因此，高選擇性地實現脂肪族胺和羧酸的氘代反應將為內源性底物和外源性生物制劑代謝途徑的研究以及藥代動力學和藥效學參數的優(yōu)化提供一個重要的工具。
過渡金屬催化脂肪族C-H鍵的HIE反應是獲取α和β位氘代的胺和醇類衍生物的常用途徑。MacMillan課題組最近報道了一個簡單的光氧化還原催化反應，實現了氨基α位的C(sp3)-H鍵氘代反應。然而，使用現有的方法，在遠端非活化位點上進行選擇性單氘代過程仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。Hoffmann?Loffler?Freytag（HLF）反應可以在遠端未活化位點通過1,5-氫原子轉移（HAT）選擇性地生成C-自由基。在此基礎上，Armido Studer課題組利用N-烯丙基磺酰基部分來作為N-自由基的前體，從而實現了含有砜基的酰胺中遠端非活化C-H鍵的官能團化反應。有了以上工作作為基礎，德國明斯特大學Armido Studer課題組最近又開發(fā)了一種利用此類N-烯丙基磺酰胺作為底物，使其在重水存在下與硫醇結合，實現對遠端位點上C-H的選擇性自由基單氘代反應。相關成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（2021, DOI: 10.1002/anie.202104254）上。
作者提出了該反應的可能機理（Scheme 1a）。首先，硫醇R-SH迅速與過量重水發(fā)生質子交換，得到氘代硫醇R-SD。隨后自由基鏈引發(fā)產生硫自由基。此類硫自由基可以加成到酰胺1中烯丙基磺?；┒说碾p鍵上，從而得到自由基中間體A。隨后A經過β-斷裂得到烯丙基硫化物2以及酰胺磺?；杂苫?strong>B。B在釋放SO2后生成的N-自由基C，并發(fā)生1,5-HAT過程得到親核的C-自由基D。隨后該自由基容易被R-SD還原生成氘代酰胺產物3。利用該策略，作者希望利用相應的前體1、4和5實現三種不同類型的氘標記化合物的合成，包括δ-氘代伯胺、γ-氘代脂肪酸和α-氘代仲胺等（Scheme 1b）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者進行了反應條件的篩選，最終確定反應的最優(yōu)條件為：30 mol% AIBN作為自由基引發(fā)劑，以CHCl3/D2O（v/v 2:1）為溶劑，85 ℃條件下反應24 h。隨后，作者利用磺胺1a作為底物進行了底物適應性的探索（Scheme 2），發(fā)現該反應具有很好的底物適應性和官能團兼容性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
由于該方法適用范圍廣泛，作者又探索了其對藥物衍生物以及生物活性分子的選擇性氘代。實驗結果再次證明該反應具有很好的底物適應性和官能團兼容性（Scheme 3）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了進一步證明該遠程氘代方法的實用性，作者利用輔基協助的HIE策略將該方法擴展到二級胺的選擇性α-氘代（Scheme 4）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者通過嘗試利用市售藥物來證明發(fā)展出的二級胺的選擇性α-氘代過程的實用性（Scheme 5）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結：德國明斯特大學Armido Studer課題組開發(fā)了一種無金屬催化的、可有效適用于不同遠端C(sp3)-H鍵氘代的HIE反應。其可以實現伯胺的δ-氘代、脂肪酸的γ-氘代和仲胺的α-氘代。利用此方法可以很容易地得到各種氘標記化合物，其可以作為機理探針和藥物發(fā)現研究中的診斷工具。雜原子旁的各種活化和非活化C(sp3)-H鍵都可以以很高的產率實現單氘代反應。該方法的適用范圍很廣泛，多種復雜化合物的成功氘代證明了該反應過程具有很好的底物適應性和官能團兼容性。
