氘代反應(yīng)在有機(jī)合成、機(jī)理研究和光譜/儀器分析等領(lǐng)域具有很重要的應(yīng)用價值?？紤]到在藥物發(fā)現(xiàn)過程中，化合物經(jīng)過氘代后其生物學(xué)特性會發(fā)生改變，因此可以利用氘代藥物作為一種診斷工具，來觀察藥物在體內(nèi)和體外的代謝特性。精確地對某個代謝穩(wěn)定的位點(diǎn)做同位素標(biāo)記，對了解該化合物在體內(nèi)的作用機(jī)制是十分重要的。由于近端的氘可以通過第I相生物轉(zhuǎn)化（例如氧化和水解）迅速代謝掉，因此在分子中實現(xiàn)雜原子遠(yuǎn)端位點(diǎn)的同位素標(biāo)記可能會增強(qiáng)其在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)合成了第一種氘代藥物——氘代丁苯那嗪。自此之后有機(jī)化學(xué)家們開始開發(fā)新的氘代方法來實現(xiàn)氘代藥物及其關(guān)鍵合成砌塊的合成。在這些方法中，代謝過程中更容易氧化的C-H位點(diǎn)會優(yōu)先被氘代。
一般來說，對藥物化合物進(jìn)行選擇性氘標(biāo)記需要很多的步驟。在某個化合物中對C-H鍵直接進(jìn)行氫氘交換（HIE）是非常具有挑戰(zhàn)性的，但是同時其比后期引入氘具有更高的應(yīng)用價值。此后，利用過渡金屬催化實現(xiàn)C(sp2)-H鍵氘代的HIE反應(yīng)被開發(fā)出來。雖然脂肪族化合物中含有很多C(sp3)-H結(jié)構(gòu)，但是對其C-H鍵直接進(jìn)行選擇性氘代還沒有得到很好的探索。因此，如果可以探索發(fā)展出實用的、高區(qū)域選擇性的實現(xiàn)C(sp3)-H鍵氘代的方法，則在制藥工業(yè)中會有很高的應(yīng)用價值。
脂肪族胺和羧酸廣泛存在于藥物和天然產(chǎn)物中。想要在復(fù)雜的胺或酸中遠(yuǎn)端非活化的C(sp3)-H位點(diǎn)實現(xiàn)選擇性氘代過程是非常具有挑戰(zhàn)性的。因為此類化合物通常包含多個C-H位點(diǎn)，其中許多位點(diǎn)相比于惰性的脂肪族C-H位點(diǎn)具有更高的反應(yīng)活性。而這些經(jīng)過氘代的胺和酸的類似物可以作為重要合成砌塊來構(gòu)建更有價值的氘標(biāo)記分子。此外，單氘代在生命科學(xué)領(lǐng)域是一個很少應(yīng)用的概念，并且-CHD-基團(tuán)對氧化代謝酶的影響目前還不清楚。因此，高選擇性地實現(xiàn)脂肪族胺和羧酸的氘代反應(yīng)將為內(nèi)源性底物和外源性生物制劑代謝途徑的研究以及藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的優(yōu)化提供一個重要的工具。
過渡金屬催化脂肪族C-H鍵的HIE反應(yīng)是獲取α和β位氘代的胺和醇類衍生物的常用途徑。MacMillan課題組最近報道了一個簡單的光氧化還原催化反應(yīng)，實現(xiàn)了氨基α位的C(sp3)-H鍵氘代反應(yīng)。然而，使用現(xiàn)有的方法，在遠(yuǎn)端非活化位點(diǎn)上進(jìn)行選擇性單氘代過程仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。Hoffmann?Loffler?Freytag（HLF）反應(yīng)可以在遠(yuǎn)端未活化位點(diǎn)通過1,5-氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）選擇性地生成C-自由基。在此基礎(chǔ)上，Armido Studer課題組利用N-烯丙基磺?；糠謥碜鳛镹-自由基的前體，從而實現(xiàn)了含有砜基的酰胺中遠(yuǎn)端非活化C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)。有了以上工作作為基礎(chǔ)，德國明斯特大學(xué)Armido Studer課題組最近又開發(fā)了一種利用此類N-烯丙基磺酰胺作為底物，使其在重水存在下與硫醇結(jié)合，實現(xiàn)對遠(yuǎn)端位點(diǎn)上C-H的選擇性自由基單氘代反應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（2021, DOI: 10.1002/anie.202104254）上。
作者提出了該反應(yīng)的可能機(jī)理（Scheme 1a）。首先，硫醇R-SH迅速與過量重水發(fā)生質(zhì)子交換，得到氘代硫醇R-SD。隨后自由基鏈引發(fā)產(chǎn)生硫自由基。此類硫自由基可以加成到酰胺1中烯丙基磺?；┒说碾p鍵上，從而得到自由基中間體A。隨后A經(jīng)過β-斷裂得到烯丙基硫化物2以及酰胺磺酰基自由基B。B在釋放SO2后生成的N-自由基C，并發(fā)生1,5-HAT過程得到親核的C-自由基D。隨后該自由基容易被R-SD還原生成氘代酰胺產(chǎn)物3。利用該策略，作者希望利用相應(yīng)的前體1、4和5實現(xiàn)三種不同類型的氘標(biāo)記化合物的合成，包括δ-氘代伯胺、γ-氘代脂肪酸和α-氘代仲胺等（Scheme 1b）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者進(jìn)行了反應(yīng)條件的篩選，最終確定反應(yīng)的最優(yōu)條件為：30 mol% AIBN作為自由基引發(fā)劑，以CHCl3/D2O（v/v 2:1）為溶劑，85 ℃條件下反應(yīng)24 h。隨后，作者利用磺胺1a作為底物進(jìn)行了底物適應(yīng)性的探索（Scheme 2），發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有很好的底物適應(yīng)性和官能團(tuán)兼容性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
由于該方法適用范圍廣泛，作者又探索了其對藥物衍生物以及生物活性分子的選擇性氘代。實驗結(jié)果再次證明該反應(yīng)具有很好的底物適應(yīng)性和官能團(tuán)兼容性（Scheme 3）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了進(jìn)一步證明該遠(yuǎn)程氘代方法的實用性，作者利用輔基協(xié)助的HIE策略將該方法擴(kuò)展到二級胺的選擇性α-氘代（Scheme 4）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者通過嘗試?yán)檬惺鬯幬飦碜C明發(fā)展出的二級胺的選擇性α-氘代過程的實用性（Scheme 5）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：德國明斯特大學(xué)Armido Studer課題組開發(fā)了一種無金屬催化的、可有效適用于不同遠(yuǎn)端C(sp3)-H鍵氘代的HIE反應(yīng)。其可以實現(xiàn)伯胺的δ-氘代、脂肪酸的γ-氘代和仲胺的α-氘代。利用此方法可以很容易地得到各種氘標(biāo)記化合物，其可以作為機(jī)理探針和藥物發(fā)現(xiàn)研究中的診斷工具。雜原子旁的各種活化和非活化C(sp3)-H鍵都可以以很高的產(chǎn)率實現(xiàn)單氘代反應(yīng)。該方法的適用范圍很廣泛，多種復(fù)雜化合物的成功氘代證明了該反應(yīng)過程具有很好的底物適應(yīng)性和官能團(tuán)兼容性。
