導(dǎo)讀：
從烷烴C(sp3)-H鍵中提取氫原子（HAT）以生成烷基自由基是烷基化反應(yīng)中一種很有前途且未被探索的策略，但該策略存在化學(xué)計(jì)量氧化劑的使用、過(guò)量烷烴的使用、有限的底物范圍等缺點(diǎn)。近日，加拿大麥吉爾大學(xué)李朝軍教授課題組報(bào)道了一種無(wú)需化學(xué)氧化劑，通過(guò)光誘導(dǎo)雙重催化體系實(shí)現(xiàn)的烷烴和雜芳烴之間的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（CDC）。同時(shí)，該雙重催化體系涉及原位生成的氯自由基促進(jìn)烷基自由基的生成（Cl循環(huán)），以及利用鈷肟催化劑實(shí)現(xiàn)制氫的過(guò)程（Co循環(huán)）。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-021-24280-9）。
（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）
正文：
烷基自由基是有機(jī)合成中最基本的中間體之一，是快速構(gòu)建分子的重要途徑，可由功能化前體（如脂肪族羧酸、硼試劑、鹵化物等）生成。從非官能化烷烴中直接生成C(sp3)自由基則是一種更直接和可持續(xù)的方法。然而，由于鍵解離能高（BDEs），目前涉及C(sp3)-H鍵均裂的策略主要依賴于溴、氮、氧等為中心親電雜原子自由基的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）策略，但需使用強(qiáng)還原催化劑或強(qiáng)氧化劑，且底物中C(sp3)-H鍵之間的位點(diǎn)選擇性存在巨大的挑戰(zhàn)（Fig. 1a）。氯自由基是一種有效的HAT試劑，可以裂解各種C(sp3)-H鍵。在氯化物到氯自由基的HAT反應(yīng)中，主要涉及四類反應(yīng)：a）在光熱條件下從Cl?到光催化劑的直接單電子轉(zhuǎn)移（SET）；b）金屬氯化物的配體向金屬電荷轉(zhuǎn)移（LMCT）；c）Cl2的光解；d）氯硼酸鹽和氧自由基之間的雙分子均裂取代（SH2）反應(yīng)（Fig. 1b）。此外，Minisci烷基化反應(yīng)涉及雜芳烴和親核烷基自由基之間的偶聯(lián)，其中烷基自由基的生成是反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，且具有步驟和原子經(jīng)濟(jì)性。在此，作者設(shè)想，是否能夠?qū)⒙茸杂苫閷?dǎo)的烷基自由基生成與Minisci烷基化反應(yīng)相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)脂肪烴和雜芳烴之間的脫氫Minisci烷基化反應(yīng)（Fig. 1c）。同時(shí)，作者提出了一種可能的催還循環(huán)過(guò)程（Fig. 1d）。首先，激發(fā)態(tài)雜芳烴I在輻照下氧化Cl?生成Cl·，并從烷烴2中進(jìn)行氫原子的提取形成烷基自由基。隨后，將烷基自由基與另一當(dāng)量的雜芳烴1-H+進(jìn)行加成，然后除去氫原子得到所需的烷基化雜芳烴3-H+。同時(shí)，為了有效地淬滅生成的自由基中間體II，作者將一種易于獲得的鈷肟催化劑[Co(dmgH)2(py)]Cl引入體系，不僅可以防止中間體II的過(guò)度還原，而且還可作為末端氧化劑用于烷基化中間體III的重新芳構(gòu)化，并釋放出H2。
（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）
首先，作者以2-苯基喹啉1a與環(huán)己烷2a（三當(dāng)量）作為模型底物，進(jìn)行了大量條件的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)使用20 mol%的Bu4NCl為氯鹽，5 mol%的[Co(dmgH)2(py)]Cl為催化劑，同時(shí)加入三當(dāng)量的三氟乙酸，可在氯仿溶劑中光照條件下反應(yīng)，即可獲得80%收率的偶聯(lián)產(chǎn)物3。
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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)脂肪族烷烴的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 2）。首先，含有5-12個(gè)碳原子的環(huán)狀烷烴、橋聯(lián)的降冰片烷/金剛烷和環(huán)戊酮均可與1a順利反應(yīng)，獲得產(chǎn)物3-11。甲苯衍生物可在芐位進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，獲得芐基化雜芳烴產(chǎn)物11-14。其次，當(dāng)使用乙醚作為底物，可獲得乙基化喹啉15。當(dāng)使用1,2-二甲氧基乙烷（DME）作為底物，可獲得脫乙氧基化產(chǎn)物16。值得注意的是，若將酸降低至1.2-2當(dāng)量，可獲得醚化合物17和18。四氫呋喃和甲醇衍生物均發(fā)生C-O鍵的裂解，獲得產(chǎn)物19-22。當(dāng)使用四氫吡喃衍生物時(shí)，可獲得產(chǎn)物23-26。此外，胺類衍生物（如酰胺、磺酰胺和磷酰胺）的α-C(sp3)-H官能化均成功反應(yīng)（27-34）。值得注意的是，雜芳烴1a和三當(dāng)量未活化烷烴3e的克級(jí)實(shí)驗(yàn)可獲得54%收率的產(chǎn)物7。
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緊接著，作者對(duì)雜芳烴底物1的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 3）。一系列喹啉衍生物（35-48）、吡啶衍生物（49-53）、異喹啉衍生物（54-56）、嘧啶衍生物（57和58）、吡嗪衍生物（59）、喹喔啉酮衍生物（60）和嘌呤衍生物（61-63），均可與環(huán)己烷2a順利反應(yīng)。值得注意的是，該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性，可以耐受鹵化物、氰基、乙?；?、酯、氨基等。同時(shí)，該策略也可用于一些藥物分子的后期衍生化實(shí)驗(yàn)，如64-68。
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為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Fig. 4）。首先，在1a和2a的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入TEMPO或BHT，反應(yīng)受到明顯的抑制，且通過(guò)GC-MS檢測(cè)到自由基加合物69的生成，從而表明反應(yīng)涉及烷基自由基的生成（Fig. 4a）。同時(shí)，通過(guò)烯烴70、2a和1a的自由基捕獲實(shí)驗(yàn)，也觀察到烷基自由基的生成，且分離出環(huán)烷基化產(chǎn)物71（Fig. 4b）。其次，使用72和1a進(jìn)行烷基化反應(yīng)，獲得環(huán)氯化合物73，表明在反應(yīng)過(guò)程中形成了氯自由基（Fig. 4c）。同時(shí)，由于未觀察到烯基二氯化產(chǎn)物，氯氣可能不是該反應(yīng)體系中的活性中間體。相反，在無(wú)雜芳烴和氯化溶劑時(shí)，當(dāng)72用Bu4NCl和鈷肟催化劑照射時(shí)沒(méi)有發(fā)生環(huán)氯化，表明LMCT誘導(dǎo)的鈷肟催化劑產(chǎn)生的氯自由基在該反應(yīng)中可能不起作用。此外，使用環(huán)己基氯（74）與1a反應(yīng)，未獲得目標(biāo)產(chǎn)物3a，表明化合物74不是環(huán)己基自由基的活性中間體（Fig. 4d）。通過(guò)光開(kāi)關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，連續(xù)照射對(duì)于產(chǎn)物形成至關(guān)重要（Fig. 4e）。平行和競(jìng)爭(zhēng)的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)的kH/kD分別為1.64和1.56，表明烷基C-H裂解可能不是決速步驟（Fig. 4f）。GC-TCD分析顯示，反應(yīng)存在H2的釋放（Fig. 4g）。最后，通過(guò)熒光猝滅實(shí)驗(yàn)，僅在酸存在下觀察到激發(fā)態(tài)的雜芳烴1a和Cl?之間的強(qiáng)相互作用，強(qiáng)調(diào)了TFA在將雜芳烴質(zhì)子化以進(jìn)行Cl?氧化中至關(guān)重要（Fig. 4h）。綜上所述，反應(yīng)涉及自由基生成（R·和Cl·）和制氫的反應(yīng)途徑。
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總結(jié)：加拿大麥吉爾大學(xué)李朝軍教授課題組報(bào)道了一種光誘導(dǎo)烷烴和雜芳烴之間的脫氫Minisci烷基化反應(yīng)，且無(wú)需化學(xué)氧化劑的使用。機(jī)理研究表明，通過(guò)Cl-和激發(fā)態(tài)的雜芳烴之間的SET直接生成Cl·。此外，克級(jí)實(shí)驗(yàn)以及相關(guān)藥物分子后期的衍生化實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。
