鄰二胺是許多藥物分子和天然產(chǎn)物分子中的重要結構，科學家們致力于使用簡單的碳氫化合物作為原料合成鄰二胺，例如烯烴等。與合成鄰二醇成熟的方法相比，合成鄰二胺的方法常常有所局限，例如只能使用活化的烯烴，并且合成鄰二胺前體的路徑還較少。
最近，疊氮基團成為便捷轉化為胺基的前體，科學家們通過烯烴為原料，以此途徑發(fā)展了許多二胺化反應，這是建立鄰二胺的有效途徑（圖1a）。但這一方法通常使用于兩個相同的疊氮基團，當兩個基團不同時，則面臨化學選擇性的挑戰(zhàn)。之后，Studer等科學家發(fā)展了Cu催化的烯烴的疊氮化胺化反應（圖1b），使用烯烴為原料同時建立了疊氮基團和被保護的胺基，但這類胺基難以脫保護進行后續(xù)轉化。
圖1
作者Morandi團隊報道了鐵催化非活化烯烴的雙官能團化，反應得到未保護的2-疊氮一級胺，底物范圍廣，官能團耐受性好（圖2）。
圖2
首先作者對反應條件進行了如下篩選（圖3），確定了最優(yōu)條件。
圖3
接著進行了底物普適性考察（圖4），其中包括芳環(huán)上帶有不同取代基的芳基乙烯類型的底物，以及許多非活化烯烴的底物，單取代，雙取代，三取代烯烴均能較好地進行反應。羥基，酰胺，炔基等活潑官能團均能耐受，產(chǎn)率中等至良好，還有一些天然產(chǎn)物也能修飾，并成功實現(xiàn)15N標記的疊氮化胺化產(chǎn)物的合成。
圖4
接著作者對其產(chǎn)物進行了各類轉化（圖5），包括分別對疊氮基團（3a,3b）和胺基(3d,3f)的轉化，或是二者的同時轉化(3c,3e)。
圖5
接著作者使用該合成方法對一些生物相關分子進行了簡要合成。與之前的合成路徑相比，本篇文獻通過兩步反應高效合成之前需要7步反應才能合成的分子4c（圖6a）：RO 20-1724它是藥物研究中常用的cAMP特異性磷酸二酯酶IV型的高特異性抑制劑。通過該方法可以從烯烴一步合成得到抗菌海洋天然產(chǎn)物卵磷脂4g的關鍵中間體4f（圖6b），大大縮短合成路線。3-疊氮哌啶是廣泛的具有藥物活性的3-氨基哌啶的重要前體（圖6c），作者通過其發(fā)展的方法高效合成了這一重要前體。這些合成實例也更加說明了該方法在有機合成中的潛在應用。
圖6
為了探究反應機理，作者做了如下控制實驗（圖7），首先作者測試了自由基對環(huán)丙烷開環(huán)的速率，對于底物5a，具有很慢的開環(huán)速率，幾乎沒有得到開環(huán)的產(chǎn)物，對于底物5d，具有較快的開環(huán)速率，得到51%的環(huán)丙烷開環(huán)的產(chǎn)物。使自由基鐘5a處于標準條件下還得到了甲氧基化的副產(chǎn)物5c，其形成可以表明芐基陽離子中間體的存在，然后該芐基陽離子被甲醇溶劑捕獲，而5b沒有得到甲氧基化的產(chǎn)物，說明其沒有碳正離子中間體的產(chǎn)生。接著作者進行了自由基捕獲實驗（圖8），在標準條件下加入TEMPO，目標產(chǎn)物產(chǎn)率大幅下降。此外，當使用（E）-或（Z）-辛-4-烯5h時沒有立體保留，從而為逐步機制提供了額外的支持。在標準反應條件下，使用Z式5h作為反應物，少量檢出了異構化烯烴E式5h。之前的氨基鹵化反應中也報道了類似的現(xiàn)象（Science, 2018, 362, 434?439），可以通過將氨基自由基可逆地添加到雙鍵中來解釋。
據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，作者提出了一種通過自由基機理，涉及直接氨基疊氮化的機理。但是，對于所有涉及的底物不能完全排除通過初始疊氮化和親核疊氮化物攻擊而開環(huán)的另一種機制。
圖7
圖8
圖9
為了更深入地研究氨基疊氮化反應的電子依賴性，接下來作者使用了分子間競爭實驗進行了Hammett研究（圖10）。作者獲得了ρ=?0.51的斜率，這表明在反應的產(chǎn)物選擇步驟的過渡態(tài)中僅產(chǎn)生少量正電荷。若此步驟為C–N鍵形成，相對較小的ρ值，碳正離子的胺化機理相關性相比，基于自由基的胺化機理更好。
圖10
總的來說，這些結果與作者先前進行氨基氯化反應得到的結果一致（Science, 2018, 362, 434?439）。但是，在氨基疊氮化的情況下，假定的碳中心自由基中間體的壽命更長一些。在這些實驗的基礎上，作者提出羥胺衍生物首先被鐵催化劑還原性裂解。然后可以將所得的以N為中心的基團或鐵亞硝基化合物加至烯烴中。接著以C為中心的自由基被鐵配位捕獲，疊氮基配體釋放出產(chǎn)物。
總結：通過廉價的鐵催化劑簡單而穩(wěn)定地獲得未保護的2-疊氮基胺，反應化學選擇性高，官能團兼容性好，非活化烯烴也能很好地反應。獲得的產(chǎn)物可以進一步進行各種衍生化。其合成方法高效，為許多生物相關分子以及天然產(chǎn)物的合成縮短了合成路線，應用價值廣泛。
doi.org/10.1021/jacs.0c11025
